FDA批准S1P受体调控剂ozanimod用于多发性硬化症药物

今天FDA批准了施贵宝的多发性硬化症药物、S1P受体调控剂ozanimod（商品名ZEPOSIA），用于成人复发性MS（RRMS）患者的治疗。

多发性硬化症（MS）是一种免疫系统攻击覆盖神经的保护性髓鞘的疾病。髓鞘的损伤影响了大脑与身体其余部分的交流。最终，神经本身也会发生退化。目前这种中枢神经系统的慢性炎症疾病尚无治愈方案。复发性多发性硬化症（RMS）的特征在于对神经功能的明显攻击（通常称为复发、爆发或恶化），这些攻击之后是部分或完全缓解，其间症状部分或完全改善，无明显疾病进展。RMS是最常见的病程类型。大约85％的MS患者最初被诊断为RMS，10-15％的MS患者为其他病程类型。

Ozanimod是一款治疗多发性硬化症的创新药物。从作用机制上看，它是一种新型口服选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，与S1P1和S1P5这两类受体亚型有选择性的高亲和性。在淋巴组织中，ozanimod能促进淋巴细胞的驻留，从而减少前往中枢神经系统的淋巴细胞数目，从这一方面缓解多发性硬化症的症状。

Ozanimod分子结构式（图片来源：Ed (Edgar181) [Public domain]）

FDA批准根据SUNBEAM的三期临床和RADIANCE的三期临床B部分数据，这两项研究与标准疗法IFNb比较，ozanimod能显著降低年化复发率 (ARR)。1毫克、0.5毫克分别比IFNb多降低48%、31%的ARR，另外中枢病灶和认知功能也有所改善。专家预测这个产品的峰值销售约16亿美元。因为COVID19正在美国大规模流行施贵宝宣布将延迟ZEPOSIA进入市场。

基于这两项临床试验的积极数据，新基曾向美国FDA递交了上市申请。2018年FDA以这个产品NDA申请材料临床前和临床药理部分存在空白为由给与新基拒绝提交（refusal to file， RTF）处理，引起轩然大波、因为这种事情对于新基这样的大企业来说很少见。数据显示原来Ozanimod在临床试验中发现一个代谢产物（代号CC112273）。这个代谢产物在临床前动物中不显著，但在人体是整个药物AUC的90%。而且这个代谢产物半衰期超长，在人体长达10-13天、远高于Ozanimod的19小时，可能有蓄积风险。然而在去年2月底，美国FDA在初期审评中，以“NDA中非临床和临床药理部分不足以进行完整审评”为由，拒绝了这项申请。随后，新基的首席医学官兼全球监管事务负责人Jay Backstrom博士指出，新基依旧对ozanimod的临床疗效有着信心，并将快速寻求FDA的指导，确保能够提供所需的信息，以重启NDA的递交。公平的讲主要责任应该是新基收购整合过程不够完善，前年诺华收购AveXis也可能出现过类似问题、去年基因疗法Zolgensma连续出现一些负面消息。

去年新基被施贵宝以740亿美元收购，所以Ozanimod现在是施贵宝药物。当时收购有每股9美元的CVR、即只有包括Ozanimod在内的三个在研药物（另外两个是从Juno收购的CAR-T疗法JCAR017 和与蓝鸟共同开发的bb2121）在规定时间上市这笔钱才能拿得到。今天这个批准完成了1/3的任务，所以对原新基股东是个好消息。但活性代谢产物事件令Ozanimod上市推迟两年，而最近的COVID19也减慢了整个社会的运行效率、进一步推迟了Ozanimod进入市场，令这个产品的盈利能力有所缩水。

COVID19不仅耽误了Ozanimod的审批和进入市场，也会影响这个产品的其它适应症开发，可谓一步赶不上、步步赶不上。因为现在医院资源紧张、环境危险，很多制药公司包括施贵宝已经停止了一些临床试验患者招募。Ozanimod除了RRMS还有一些其它有希望的自身免疫疾病适应症，但现在标签扩展速度将被迫放缓。RRMS本身也是一个异常拥挤的市场，已经有十几个上市药物、包括一些专利过期药物。即使针对S1P这个机理现在诺华的同类药物Mayzent(siponimod)去年三月已经上市，强生的同类药物ponesimod也在待审状态。这些药物不仅要与诺华已经专利过期的首创S1P受体调控剂Gilenya竞争，还要面对唯一同时可用于RRMS和更难治疗的原发进展性（PPMS）药物、罗氏的CD20抗体Ocrevus，竞争将非常激烈。