JAMA Psychiatry：CACNA1C/Cav1.2 和 CALB1/Calbindin 在认知障碍中改变的前额神经元中的关键作用

精神障碍的风险始终与CACNA1C变异（L型钙通道Cav1.2）相关，但尚不清楚为什么这些通道对认知至关重要，以及它们是否影响背外侧前额叶皮层中的III层锥体细胞，这些细胞在认知障碍中特别脆弱。

这篇文献探讨了灵长类动物背外侧前额叶皮层III层锥体细胞表达的分子机制。

该研究包括来自人类和猕猴背外侧前额叶皮层的转录组学分析，以及猕猴的连接、蛋白质表达、生理学和认知行为。这项研究是在耶鲁大学、哈佛大学、普林斯顿大学和匹兹堡大学的学术实验室进行的。由于背外侧前额叶皮层仅存在于灵长类动物中，因此这项工作评估了人类和猕猴。

结局指标包括人类和猕猴锥体细胞的转录组学特征、使用光学和电子显微镜在III层猕猴锥体细胞中的蛋白质表达和相互作用、空间工作记忆期间神经元放电的变化以及药物治疗后的工作记忆表现。具体来说，研究者对来自 50 名神经典型供体的死后人类 dlPFC 组织进行单核 RNA 测序 （10× 3′ v3）。对 2 只成年雌性恒河猴的组织进行了平行研究。使用经过验证的抗体，在成年恒河猴组织的 dlPFC 第 III 层进行多标记免疫荧光和免疫电子显微镜蛋白质定位。在恒河猴中进行单单位体内生理记录，并结合高度定位的离子电泳药物应用，执行依赖于 dlPFC 的空间工作记忆任务。

图 1.人类和猕猴背外侧前额叶皮层（dlPFC）兴奋性神经元的转录组学分析

从结果来看，背外侧前额叶皮层III层锥体细胞共表达一系列钙相关蛋白，由CALB1（钙结合蛋白）和高水平的CACNA1C（Cav1.2）、GRIN2B（NMDA受体GluN2B）和KCNN3（SK3钾通道）共同表达，集中在储钙光滑内质网附近的树突棘中。

图2.猕猴背外侧前额叶皮层 （dlPFC） 第 III 层表达钙结合蛋白的锥体细胞和 NMDA 受体-GluN2B、Cav1.2 通道、SK3 通道和 β1-肾上腺素受体 （β1-AR）

L型钙通道影响工作记忆所需的神经元放电，其中β1-肾上腺素受体的阻断或增加驱动，分别使神经元放电平均（SD）减少37.3%（5.5%）或40%（6.3%），后者通过SK钾通道开放。L型钙通道阻滞剂或β1-肾上腺素受体拮抗剂可保护工作记忆免受压力影响。

图3.猕猴背外侧前额叶皮层 （dlPFC） 第 III 层 Cav1.2 通道、SK3 通道和 β1-肾上腺素受体 （β1-AR） 的免疫电子显微镜超微定位

背外侧前额叶皮层中的III层锥体细胞在认知障碍中特别脆弱，它们差异表达钙结合蛋白和一系列钙相关蛋白，包括L型钙通道Cav1.2（CACNA1C）、GluN2B-NMDA受体（GRIN2B）和SK3钾通道（KCNN3），影响与记忆相关的神经元放电。

L型钙通道激活不足或过度减少神经元放电的发现解释了为什么CACNA1C的功能丧失或获得性变异与认知障碍的风险增加有关。钙结合蛋白在这些锥体细胞中的选择性表达凸显了高钙信号神经元中调节机制的重要性，这与钙结合蛋白随着年龄和/或炎症而丢失时出现的阿尔茨海默氏 tau 病理学一致。

图5.β1-肾上腺素受体 （β1-AR）、L 型钙通道 （LTCC） 和 SK 通道在背外侧前额叶皮层 （dlPFC） 延迟细胞放电中的作用

总的来说，这项研究中，在认知障碍中受影响最大的背外侧前额叶皮质锥体细胞表达升高的钙相关信号传导，由 CALB1（钙缓冲蛋白钙结合蛋白）和高CACNA1C（L 型钙通道 [LTCC] Cav1.2）、GRIN2B（NMDA 受体 GluN2B）和 KCNN3 描述（SK3 通道）表达式。这些神经元需要 LTCC 动作来维持与记忆相关的放电，但过高的水平（例如在压力期间）会通过 SK 通道开放减少放电并诱发病理学，尤其是当钙结合蛋白随着年龄和/或炎症而丢失时。

文献出处：

Datta D, Yang S, Joyce MKP, et al. Key Roles of CACNA1C/Cav1.2 and CALB1/Calbindin in Prefrontal Neurons Altered in Cognitive Disorders. JAMA Psychiatry. Published online May 22, 2024. doi:10.1001/jamapsychiatry.2024.1112