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快看!新的药物临床试验核查要点与判定原则要来了!核查中心周五重磅发布意见稿

Tags: 临床试验核查      更新:2020-05-23

为落实《药品注册管理办法》(国家市场监督管理总局令第27号)有关药品注册核查的规定,明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求,核查中心起草了《药品注册核查实施原则和程序管理规定(征求意见稿)》和《药品注册核查要点与判定原则(征求意见稿)》。现公开征求意见,欢迎社会各界提出宝贵意见和建议并及时反馈。征求意见时限为2020年5月22日至6月7日。

 

请填写意见反馈表并发至以下联系邮箱,并在邮件主题中注明“修订意见”。

 

联系人:王元

联系邮箱:pai@cfdi.org.cn

 

感谢您的参与和大力支持。

 


 

附件1
药品注册核查实施原则和程序管理规定
(征求意见稿)

 

第一章  总则

第一条【目的与依据】为加强和规范药品注册核查(以下简称注册核查)工作,强化注册核查与审评工作的衔接,保证注册核查工作质量和效率,根据《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》,制定本规定。

第二条【范围】国家药品监督管理局(简称国家局)组织对在境内开展的药品研制、生产现场注册核查适用本规定。省级药品监督管理局(简称省级局)开展注册核查可参照本规定执行。

第三条【定义】注册核查是指为核实药品注册申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等,对研制现场和生产现场开展的核查活动,以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。

第四条【核查类别】按照核查环节,注册核查分为药品注册研制现场核查(以下简称研制现场核查)和药品注册生产现场核查(以下简称生产现场核查)。

研制现场核查是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证,对原始记录进行审查,确认申报资料真实性、一致性的过程。包括药学研制现场核查、药理毒理学研制现场核查和药物临床试验现场核查。

生产现场核查是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量验证、生产过程等进行实地检查,确认其是否与核定的或申报的原辅料来源、处方、生产工艺、检验方法和质量标准、稳定性研究等相符合,以及是否具备商业化生产条件的过程。

本规定所指的药品注册检验抽样是指药品监督管理部门在注册核查过程中进行的取样、封样和通知检验。

第五条【有因检查】按照启动原因,注册核查分为常规核查和有因检查。针对国家药品监督管理局药品审评中心(简称药审中心)在审评过程中,发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等,需要现场核实的,核查中心组织开展针对性有因检查,必要时进行抽样检验。

第六条【监管方职责】国家局主管药品注册管理工作,监督管理注册核查工作,督促省级局对注册核查期间发现的重大问题和风险进行调查处置。

药审中心负责根据注册申请风险等级启动注册核查。

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(简称核查中心)组织全国核查资源实施注册核查,对注册核查情况进行审核,按照判定原则对核查结果进行判定,送交药审中心;对于注册核查中发现的问题转送省级局,重大问题和风险报送国家局。

省级局负责对本行政区域内注册核查发现问题的整改情况进行监督落实,对涉嫌违法违规行为进行调查处置。

第七条【申请人义务】药品注册申请人(以下简称申请人)应当保证提交材料的真实、准确、完整、可追溯,并具备药品上市商业化生产条件。申请人及被核查单位应当配合核查工作,在规定时限内接受注册核查。

第八条【检查员权利与义务】检查员依法对被核查单位相关品种注册研制、生产的情况进行核查。

检查员应严格遵守国家法律法规和工作纪律,与申请人和核查对象不存在利益冲突,核查期间认真履行职责,公正廉洁地从事注册核查工作。对被核查单位提供的资料、信息负保密责任。

 

第二章 核查实施原则

第九条【基本工作原则】注册核查遵循公开、公平、公正的原则,以临床价值为导向,鼓励研究和创制新药,积极推动仿制药的发展。

第十条【注册核查定位】注册核查由药审中心基于药品注册申请风险等级判定后启动,是基于申请人药品注册申请启动的核查事项,注册核查工作围绕该注册申请事项申报资料中涉及的研制内容展开。

在国家局协调下,核查中心与药审中心根据注册申请数量、核查能力实际情况,共同确定年度核查数量及核查比例。

第十一条【局内部沟通】核查中心与药审中心、药品检验等机构建立与审评、检验的工作衔接机制,并加强沟通和交流,共同协调、研究和解决注册核查工作中出现的问题。

注册核查组织实施期间,核查中心可与药审中心就核查对象、核查内容和核查重点进行沟通和调整;核查中心可就现场发现问题等与药审中心相关人员进行讨论。

第十二条【核查质量管理体系】核查中心建立注册核查相关质量管理体系,制定注册核查的标准操作程序及相应的《药品注册核查要点与判定原则》,对检查员进行培训,建立注册核查检查员库,规范注册核查有关工作。

第十三条【核查组织多样性】核查中心可根据注册核查的要求,结合品种特点、核查对象特点和注册风险等级等因素,采取多种模式和方法组织注册核查。核查中心可选择一个或多个核查对象、核查地点,采用实地核查或资料核查,选择全部或部分核查要点,针对全部或部分重点工序动态生产或非动态条件,组织开展注册核查。

有因检查一般围绕检查发起的原因开展,可不提前通知申请人和被核查单位。

核查中心可根据工作需要,要求申请人在核查前向核查中心提交有关资料,用于研究和确定核查组织的模式和方法。

第十四条【同步上市前GMP检查】对于省级局确定需要在注册核查期间开展上市前药品GMP检查的,核查中心协调相关省级局与药品注册生产现场核查同步实施。同步实施的工作模式、组织协调机制由核查中心另行制定。

第十五条【核查总体要求】核查中心基于以下要求,开展注册核查:

(一)【真实性】申请人及研制机构和单位应当诚实守信,禁止任何虚假行为;申报资料与原始资料的真实可靠完整;

(二)【一致性】申请人用于评价药品安全性、有效性和质量可控性的申报资料内容和研究数据,应当与原始研究资料记载一致;相关生产和质量控制活动应与申报资料一致;

(三)【商业化生产条件】商业规模生产工艺验证和现场核查动态生产批次的生产,应当在拟定的商业化生产线上按照药品生产质量管理规范的要求组织生产。现场动态生产批次的批量,原则上应与商业规模生产工艺验证批量或拟定的商业化上市生产批量一致。

第十六条【有限责任】核查报告、核查结果仅针对该次核查范围和内容,不覆盖该注册申请全部注册申报资料中涉及的研制行为的评价,申请人应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,保证药品研制全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

第十七条【优先原则】属于特别审批、优先审评审批品种予以优先安排注册核查。

第十八条【信息公开原则】核查中心向申请人公开注册核查过程,提供可查询的核查工作进度和结论等信息。

核查中心向申请人和被核查单位所在地省级局公开现场核查发现的问题和建议。

第十九条【沟通交流机制】申请人在注册核查前,可以就重大事项进行沟通交流。根据工作需要,核查中心在注册核查过程中和核查查后可组织与申请人的沟通交流。

第二十条【专家咨询制度】核查中心根据工作需要建立专家咨询制度,在注册核查过程中就重大疑难问题听取专家意见。

第二十一条【新模式的探索】核查中心基于国家局药品品种档案和安全信用档案等信息,积极探索基于风险的核查模式的建立;基于信息化管理手段的发展,积极探索远程核查方式的应用。

 

第三章 核查基本程序

第一节 核查任务的接收

第二十二条【核查任务接收】核查中心对药审中心发起的注册核查任务进行确认,核对注册核查任务及所附注册核查用资料。

对于核查对象明确、核查重点清晰、与核查重点相关的资料齐全完整的,予以接收;

对于不符合注册核查任务接收条件的,待药审中心完善并符合接收条件后,予以接收。

第二十三条【核查序列及告知】对于接收的注册核查任务,核查中心按照任务接收确认时间顺序分别建立药理毒理学研制、药物临床试验、药学研制、生产现场核查序列,统筹安排现场核查。

确认接收的核查任务通过核查中心网站告知申请人。

 

第二节 核查计划的制定

第二十四条【制定核查计划】核查中心根据药审中心提出的核查对象和核查重点,确定核查地点,综合可协调组织的资源等情况,制定核查计划。

需进行生产现场核查的,申请人还应当在规定时限内,进行生产现场核查确认,向核查中心报送药品注册生产现场核查确认表,明确可接受生产现场核查的情况,并确认在规定的现场核查时限内的关键和主要生产工序的生产安排。

第二十五条【核查时间】核查中心在审评时限内,组织实施注册核查工作,确定核查时间,通知申请人和被核查单位接受现场核查。需要进行动态生产的,还应结合申请人动态生产安排确定生产现场核查时间。

第二十六条【核查组】核查组应当由2名以上具备药品检查员资格的人员组成,实行组长负责制。根据核查品种的具体情况,可有相关领域专家参与注册核查。

参加注册核查的人员应当签署无利益冲突声明、检查员承诺书;所从事的注册核查活动与其可能发生利益冲突的,应当主动提出回避。

第二十七条【观察员】被核查单位所在地省级局选派1名药品监督管理人员作为观察员协助注册核查工作,并负责交接核查组现场移交的涉嫌违法违规等问题,负责将注册核查发现的问题转送给省级局。

 

第三节 现场核查的实施

第二十八条【核查方案】核查中心实施现场核查前根据核查重点,基于风险原则制定核查方案。核查方案内容包括:被核查单位基本情况、核查品种、核查目的、核查依据、现场核查时间、日程安排、核查内容、核查组成员等。

第二十九条【配合义务】申请人应当协调与药品研制、生产、注册申请相关单位及所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构按要求接受现场核查,必要时协调组织部分核查相关人员、设施设备和材料到指定地点接受核查。

被核查单位应配合核查组工作,开放相关场地,及时提供核查所需的文件、记录、电子数据等,如实回答核查组的询问,保证所提供的资料真实。被核查单位应当选派相关人员协助核查组工作。

第三十条【核查组权利】在注册核查工作中,核查组有权对药品注册相关的单位和机构、人员、设施设备、管理要求等进行核查,进入研制、生产及其他核查相关场地,调阅相关资料,询问相关人员。

对于现场核查发现的问题,核查组有权根据实际情况采取但不仅限于复印、拍照、摄像等方法收集相关证明性材料。

第三十一条【首次会议】现场核查开始时,核查组应当主持召开首次会议,向申请人和被核查单位出示授权证明文件,通报核查人员组成、核查目的和范围、核查日程,声明检查注意事项及检查纪律等,告知被核查单位的权利和义务。

被核查单位应当向核查组介绍核查品种在本单位开展的研究、生产等情况,明确核查现场负责人。

第三十二条【核查执行总体要求】核查组应当按照核查方案的要求,根据核查要点,实施现场核查,详细记录核查时间、地点、核查内容、发现的问题;核查组可以根据现场核查的情况,基于风险评定原则,调整核查实施方案,对于延长或缩短核查时间、增加或减少核查对象等调整情况,需报核查中心批准后执行。

第三十三条【抽样】药品审评过程中启动有因检查时,需要由核查组抽取样品进行检验的,核查组按照药品抽样的有关要求,抽取样品并封样,按要求送交药品检验机构进行样品检验。

现场核查过程中认为有必要进行样品检验的,核查组按照药品抽样的有关要求,抽取样品并封样,同时在核查报告中描述抽样情况,样品按要求送交药品检验机构进行样品检验。

第三十四条【严重风险处置】核查组发现有严重风险的,应当及时采取必要措施控制风险;核查组应对相关证明性材料进行保存,并立即报告核查中心;核查中心经研判后认为确实存在风险的,应当立即向国家局进行报告,同时通知核查组向省级局移交相关证明性材料进行调查处置。

省级局应组织对现场核查期间发现的被核查品种及其他已上市产品的重大问题和风险进行调查处置。

 

第四节 核查报告的撰写

第三十五条【核查报告及核查结论】核查组应对现场核查情况进行讨论汇总,提出现场核查综合评定意见,并依据核查结果判定原则,作出现场核查结论,撰写形成现场核查报告。现场核查报告应对现场核查过程与结果进行描述,并具备准确性、公正性、完整性和逻辑性等基本要素,必要时,应附所需的支持性证明材料。

第三十六条【核查发现的问题】针对现场核查发现的问题或缺陷,核查组应形成现场核查问题表。

第三十七条【末次会议】现场核查结束前,核查组应当主持召开末次会议,由核查组组长向被核查单位反馈现场核查情况,通报现场核查发现的问题。

被核查单位应对核查组反馈的情况进行确认,有异议的,可提出不同意见、作出解释和说明。核查组应就此予以进一步核实,并结合核实情况对现场核查报告、现场核查问题表相关内容进行必要调整。

现场核查报告应经核查组全体成员、观察员签名。

现场核查问题表应经核查组全体成员、观察员、被核查单位负责人签名,并加盖被核查单位公章。

被核查单位拒绝签字盖章的,核查组应当在现场核查报告中予以注明。被核查单位应就拒绝签字盖章情况另行书面说明,由被核查单位负责人签字,并加盖被核查单位公章。

现场核查结束后,除取得的支持性证明材料外,核查组应将其他材料退还被核查单位。

第三十八条【核查报告和问题表送交】核查组应当按照要求在规定时限内,将现场核查报告、现场核查问题表及相关资料报送核查中心。

现场核查问题表应交被核查单位,并交观察员送相关省级局。

 

第五节  核查报告的审核

第三十九条【审核】核查中心应当根据核查结果判定原则,对现场核查报告进行审核。

综合考虑品种的类别、发现问题的性质、严重程度,认为能够按照核查结果判定原则对核查结论进行明确判定的,直接作出核查审核结论。

认为现场核查发现的问题影响核查结论判定的,核查中心应当书面要求申请人对相关问题进行反馈或提交解释说明,审核后作出核查审核结论。

对于各类现场核查分别涉及多个核查对象和场地的,核查中心应综合对所涉及所有核查对象和场地的现场核查结果,作出最终核查审核结论。

必要时,核查中心可组织赴现场核实。

第四十条【专家会审】如遇复杂或有争议的问题,核查中心可召开注册核查专家会审会,根据需要组织核查、审评、检验等方面的专家进行论证。核查中心应当综合会审情况作出核查审核结论。

 

第六节  核查结果的处置

第四十一条【审核结论告知】核查中心将核查审核结论告知申请人。

第四十二条【核查结果报送】核查中心将现场核查报告和核查审核结论等材料按要求在规定时限内,送交药审中心。

第四十三条【发现问题的处理】对于现场核查发现的问题,申请人或被核查单位应进行整改并组织形成整改报告,报送被核查单位所在地省级局审核。

 

第七节  时限要求

第四十四条【核查基本时限】药审中心在药品注册申请受理后40日内通知核查中心和申请人进行注册核查;核查中心原则上在审评时限届满40日前完成注册核查并反馈药审中心。

正常审评程序的注册核查工作时限一般为120工作日。

申请人应当在收到药审中心核查告知之日起80日内接受现场核查。

进行生产现场核查的,申请人应当在收到药审中心生产现场核查相关告知之日起20日内,向核查中心确认生产现场核查事项;纳入优先审评审批程序的,申请人应当于15日内,向核查中心确认生产现场核查事项。

需要提前通知的,核查中心于现场核查前5日通知申请人和被核查单位。

第四十五条【核查报告报送时限】核查组应当在现场核查结束之日起5日内,将现场核查报告及相关资料报送核查中心。

第四十六条【审核时限】核查中心在现场核查结束之日起40日内完成核查报告审核,作出审核结论,并将注册核查情况和核查结果反馈药审中心。

第四十七条【送样时限】核查过程中认为有必要进行样品检验的,所抽取的样品应在核查结束之日起10日内,送达指定药品检验机构。

第四十八条【不计入时限】申请人现场核查后进行的必要反馈或提交解释说明、因申请人原因延迟现场核查、召开专家咨询会等时间,不计入时限。相关情况影响注册核查时限的,核查中心应通知药审中心。

第四十九条【延长时限】对于因品种特性或注册核查工作遇到特殊情况,确需延长时限的,经核查中心负责人批准后,书面告知申请人延长时限,并通知药审中心,必要时通知其他相关专业技术机构。延长时限不超过原时限的二分之一。

 

第八节  特殊情形的处理

第五十条【任务终止和退回】药审中心在规定时限内通知申请人进行注册核查后,出现以下情形的,核查中心终止相关注册核查任务,并告知药审中心,终止的注册核查任务,经药审中心评估后可再行启动。

(一)申请人确认不能接受注册核查或确认无法在规定时限内接受现场核查的;

(二)申请人不能按照规定时间向核查中心提交生产现场核查确认的;

(三)注册核查任务启动后,品种因其他原因,已不予批准且尚未完成核查的;

(四)注册核查任务启动后,药审中心告知终止注册程序的;

(五)其他需要终止注册核查的。

第五十一条【拒绝、阻碍、限制、不配合核查处置】申请人和被核查单位存在拒绝、阻碍、限制核查,不配合提供必要证明性材料,或存在主观故意导致核查无法完成的,核查结果直接判定为不通过。

 

第四章  附则

第五十二条【境外核查】对于境外场地进行的注册核查,核查中心需结合《药品医疗器械境外核查管理规定》相关要求组织实施。

核查中心对现场核查发现问题整改情况进行审核。境外核查所占时间不计入注册时限。

第五十三条【解释权】本规定由发文部门负责解释。

第五十四条【实施时间】本规定与《药品注册管理办法》(总局令27号)同步实施。


 

附件2   药品注册核查要点与判定原则(征求意见稿)

 

附件2-2 药品注册核查要点与判定原则(生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验)(征求意见稿)

 

药品注册核查要点与判定原则

(生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验)

(征求意见稿)

 

为保证药品注册核查质量,统一核查范围和判定标准,根据《药品管理法》《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则,特制定《药品注册核查要点与判定原则(生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验)》。

本要点和判定原则在生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验注册核查方面列举了相应的核查项目,旨在明确现场核查的重点环节和关键要素;核查结果应当依据判定原则进行综合评定。

一、目的

药品注册现场核查(生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验)的目的主要是通过对生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验研究的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证,检查生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验的合规性,核实相关申报资料的真实性、一致性。

二、范围

(一)本核查要点和判定原则适用于国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)根据审评需求发起、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(核查中心)组织实施的涉及生物等效性试验和I期临床试验的药品注册研制现场核查。

(二)生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验的注册核查主要对临床试验机构和分析检测单位承担试验职责情况,包括执行试验方案、数据记录和结果报告等方面进行核查。必要时,可对申请人、合同研究组织、数据管理单位或临床试验用药物制备情况进行现场核查,对临床试验用药物进行抽查检验。

三、现场核查要点

(一)临床部分

1.临床试验条件与合规性

(1)临床试验应当在具备相应条件并按规定进行备案的药物临床试验机构进行。

(2)开展临床试验,应当获得药品监督管理部门许可,或按照要求完成备案。项目开始实施时间(首例受试者签署知情同意书)不早于试验许可或备案时间。

(3)开展临床试验,应当经伦理委员会审查同意。项目开始实施时间不早于伦理审查书面同意时间。

(4)临床试验机构应当具备与承担试验项目相适应的条件。

临床试验实际开展场地应当与申报资料中试验地址一致,应当有足够空间,且分区合理,各分区能够满足试验实施的需求。

具备临床试验所需设施设备,检定、校准和日常维护应当符合要求,医疗急救设施应当保证有效运转。

配备与所承担临床试验相适应的研究人员,研究人员应当具备与开展工作相适应的资质和能力,职责、分工、培训、授权清晰合理。

制定与工作相适应的管理文件,并遵照执行。文件应当符合法规及指导原则等的要求,能够覆盖临床试验的全过程。

(5)临床试验机构应当与申办者或合同研究组织(CRO)签署委托合同,明确试验各方的责任、权利和利益,以及各方应当避免的、可能的利益冲突。

(6)申办者、CRO应当按照药物临床试验质量管理规范原则、方案及合同规定承担相应职责,并保存相应文件和记录。

2.临床试验的实施

(1)伦理审查

伦理审查应当符合药物临床试验质量管理规范、指导原则及伦理委员会的标准操作规程等的要求。

有出席伦理审查会议的签到和委员讨论的原始记录。

委员投票记录及审查结论保存完整且与伦理审批件一致。

知情同意书、试验方案、招募方式及信息等试验相关文件应当经过伦理委员会审查批准,文件资料应当注明版本号及版本日期。

跟踪审查应当符合相关要求并保留记录。

(2)知情同意

研究者应当使用最新版的知情同意书。如有必要,临床试验过程中的受试者应当再次签署知情同意书。

知情同意过程应当记录完整,知情同意书应当内容完整、签署规范。

知情同意书应当由受试者本人或其法定代理人签署。

已签署的知情同意书数量与原始资料、申报资料中的筛选、入选的病例数相符。

(3)受试者的选择与退出

受试者筛选时间不早于其知情同意书签署时间。

受试者的筛选、入选、随机、设盲等应符合临床试验方案。

受试者鉴认代码表或筛选、体检等原始资料应当涵盖受试者身份鉴别的基本信息。

申报资料中受试者编号、给药周期、给药顺序、制剂种类等信息应当与原始资料一致。

申报资料中筛选、入选、脱落、退出和完成临床试验的例数应当与实际临床试验例数一致。

受试者的退出和剔除应当按照临床试验方案的要求执行,记录实际情况并保存原始记录,应当与申报资料一致。

(4)临床试验过程的执行与记录

原始记录文件(记录本、记录纸)应当受控管理。源数据的修改应当留痕,不能覆盖初始数据,记录修改理由,修改者签名并注明日期。

计算机化系统应当经过必要的系统验证;应当设置用户管理、角色管理和权限管理;应当具有稽查轨迹功能,能够显示修改数据与修改原因的记录;应当有必要的数据备份措施。

原始记录及病例报告表应当及时填写,内容应当准确、完整、清晰。

病历报告表中的数据应当与源文件一致。病例报告表中数据的修改,应当使初始记录清晰可辨,保留修改轨迹,必要时解释理由,修改者签名并注明日期。

给药、生物样品采集、实验室检查、生命体征检查、体格检查、心电图检查、饮食饮水等临床试验操作应按照临床试验方案、SOP等要求执行,采取措施保证关键步骤实施的准确性,并保存相关记录。

申报资料中给药时间、生物样品采集时间与计划时间的偏差应当与原始资料一致。

申报资料中偏离或违背方案的相关情况与处理应当与原始资料一致。

数据库锁定、锁定后的解锁和再锁定应当事先规定并详细说明其条件和流程。核实数据库锁定后是否有修改及修改说明。

项目资料文件应当保存完整,并及时归档,档案由专人管理。对归档、查阅、借阅和归还等情况及时记录。

(5)安全性指标的处置、记录与报告

对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构注册的具有执业资格的医护人员执行并记录。

研究医生应当对受试者的安全性指标按照临床试验方案、SOP等要求及时做出合理判断和处置,并保存相关记录。

发生严重不良事件时,研究者应当按照相关要求及时报告。

申报资料中的合并用药记录、不良事件、严重不良事件记录应当与原始资料一致。

临床检查检验数据应当能够在信息系统中溯源。

不良事件与药物相关性的判定应当符合临床试验方案。

(6)受试者的管理

应建立受试者管理相关制度,采取必要措施保障受试者权益与安全。

试验开始前应当使受试者充分知情并签署知情同意书。

试验期间应当采取必要措施防止受试者携带、使用违禁品,提高受试者试验的依从性。

选择特殊人群进行研究的,应当采取相应保障措施。

受试者应获得合理的经济补偿,因参加试验而受到损害时申办者应承担相应的治疗费用和合理补偿。

(7)试验用药品的管理

试验用药品应当有来源证明、检验报告、药品说明书等证明文件。

申报资料中试验用药品批号、剂型、规格、有效期等信息应当与原始资料一致。

试验用药品的接收、贮存、分发、使用、回收、退还及未使用的处置等各环节的管理应当遵守相应的规定并保存记录。核实各环节时间、数量、操作人等信息的相符性,及与申报资料的一致性。

试验用药品运输和贮存的条件应当符合临床试验方案的要求。

研究者应当对生物等效性试验的临床试验用药品进行随机抽取留样,保存原始记录。

试验用药品管理各环节的异常情况应当及时评估处理、记录。

(8)生物样品的管理

生物样品采集、处理、贮存、转运等各环节的管理应当遵守相应的规定并保存记录。核实各环节时间、数量、操作人等信息的相符性,及与申报资料的一致性。

生物样品的采集、处理、贮存和转运的条件应当符合临床试验方案的要求。

样本容器的标识应当易于识别和具有唯一性,且不泄露受试者隐私及制剂种类。

生物样品管理各环节的异常情况应当及时评估处理、记录。

3.委托研究

研究者和临床试验机构如果不能完成部分工作,需授权临床试验机构以外的单位承担试验相关的职责和功能,应当获得申办者同意。

其他单位进行研究、检测等工作时,应当有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等应当与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱应当为加盖其公章的原件。

(二)生物样品分析部分

1.生物样品分析条件与合规性

(1)分析检测单位具备承担生物样品分析项目的条件。

第一,具备与分析工作相适应的组织管理体系:

组织机构设置合理,具有组织机构图;实验室人员职责分工明确,具有所从事工作的资质和能力,接受过药物临床试验质量管理规范和其他专业培训;项目负责人具有相应的专业背景和经验。

制定与分析工作相适应的质量体系文件(如质量手册、标准操作规程等),并遵照执行;质量体系文件的内容应符合法律、法规和指导原则等的要求,能覆盖实验室管理及分析项目的主要流程。

质量保证部门能独立履行质量保证职责,配有与其开展工作相适应的人员;质量保证人员具备相应的专业背景和经验,对每个项目实施稽查,并保存完整的包括稽查内容、发现问题、采取措施、跟踪复查等的记录。

第二,具备与分析工作相适应的实验场地和设施设备:

实验室划分不同的功能区域,布局合理,防止交叉污染,具有场地分布图。

配有可满足分析检测要求的取样、称量、配制、检测及数据分析的仪器及软件;仪器量具的量程、精度、分辨率等应符合相应技术指标的要求;仪器的型号和编号记录在原始记录中,应与申报资料一致。

仪器设备应由专人管理,天平、冰箱、质谱仪、离心机、移液器等主要仪器应有完整的使用、校正、维护和维修等记录。用于检测的仪器应进行安装验证(IQ)、操作验证(OQ)和性能验证(PQ),并保存验证记录;对检测结果有直接影响的仪器设备应定期由有资质的单位进行检定、校准,并提供检定、校准证书。

配备环境温度和湿度监测设备,应保存温度和湿度记录;冰箱需配备温度监控和报警系统,并保存冰箱的温度记录和报警后的处理记录;配备完善的供电系统及断电后的应急预案。

配备相应的安全防护、应急和急救设施设备,应方便实验人员的使用。

具有处理化学试剂和生物废弃物的措施,并保存记录。

(2)分析检测单位应当与申办者或合同研究组织(CRO)签署委托合同,明确试验各方的责任、权利和利益,以及各方应当避免的、可能的利益冲突。

(3)申办者、CRO应当按照药物临床试验质量管理规范原则、方案及合同规定承担相应职责,并保存相应文件和记录。

2.生物样品分析实验的实施

(1)对照标准物质的管理

对照标准物质由专人管理,来源可靠且可追溯,在分析证书(CoA)规定的条件下运输、保存和使用。核对运输、接收、储存、领取、称量、使用、归还、销毁等原始记录,信息记录应完整。对于不用于定量的对照标准物质,应提供能证明其适用性的文件。

存放对照标准物质的区域或设备(冰箱、冷藏室等)应受控管理,实际存放条件和位置应与原始记录一致。

对照标准物质的状态和原包装标签上的信息应与CoA的规定一致。

(2)试验样品和空白基质的管理

试验样品和空白基质由专人管理。接收试验样品的房间具有足够的空间用于样品接收、清点和登记。核对运输、接收、清点、入库、储存、领取、使用、归还、销毁等原始记录,信息记录应完整,有明确的时间及操作人员签名。

试验样品应在方法学验证的条件下采集、运输和保存,在验证的稳定期内被检测。

存放试验样品和空白基质的区域或设备(冰箱、冷藏室等)应受控管理,实际存放位置与原始记录一致。

在规定期限内保存试验样品,试验样品标签上的信息完整且清晰可辩,应与临床试验方案的规定一致。核对试验样品的留存数量与接收数量、检测数量、试验样品转运数量的一致性。

(3)方法学验证的实施

方法学验证项目应按照验证计划书的规定进行完整和正确的考察,检测方法、试验过程和结果记录在原始记录中,应与申报资料一致。

有对照标准物质的称量原始记录;储备液和工作液、流动相、稀释液应有配制时间和配制过程的原始记录,应与申报资料一致。

校正标样和质控样品有配制、分装、储存、领用、使用、归还等原始记录;稳定性质控样品有配制时间、放置位置、储存条件和稳定时间等原始记录,应与申报资料一致。

生物样品预处理步骤和关键时间点应记录完整,应与申报资料一致。

所有在仪器中进样的样品均应记录在原始记录中,并对失败的方法学验证批次进行调查和分析,应与申报资料一致。

(4)试验样品分析测试的实施

试验样品分析应该按照分析计划执行,分析批中样品预处理的过程和检测方法应与方法学验证一致。

一个分析批中所有样品被处理和提取的顺序应与进样顺序一致,过程可溯源;一个分析批中所有样品应有唯一性编号,样品应按照顺序连续不间断进样,如中断,在原始记录中记录中断原因,应与申报资料一致。

所有在仪器中进样的样品均应记录在原始记录中,并对失败的试验样品批次进行调查和分析,应与申报资料一致。

试验样品分析过程中如有残留,对试验样品浓度的影响进行评估并采取具体措施,应与申报资料一致。

对于生物等效性试验,核实同一受试者的全部样品是否在同一分析批中检测。

试验样品重新分析的理由和报告值的选择应符合标准操作规则或分析计划的规定。试验样品的初始值、重分析的原因、重复次数、重分析的结果、最终接受的值以及接受的理由应记录,并与申报资料一致。

试验样品再分析(ISR)的样品选取应具有代表性,数量符合要求。如果ISR符合接受标准,但在多个样品的结果之间显示出较大或系统差异的情况(例如同一受试者的所有样品均失败、同一分析批的所有样品均失败),应该进行调查以明确原因。

(5)色谱积分

色谱使用自动积分,同一个分析批中采用相同的积分参数;如果色谱重积分和手动积分,记录修改理由并保留原始和重积分的图谱和数据,应与申报资料一致。

标准曲线和质控色谱如果进行了重积分,核实重积分是否影响该分析批的接受。

抽取工作站中的试验样品、随行标准曲线和QC样品以及方法学验证样品的部分电子图谱,应与申报资料一致。

3.记录的管理

(1)记录(纸质和电子)包括但不限于:样品接收和处理记录、样品制备和分析记录、原始图谱、偏差报告、调查报告、标准操作规程、审计追踪,以及与申办者或临床试验机构的通信等;记录的信息应真实、准确、完整和可追溯。

纸质记录(记录本、记录纸)应当受控管理,表格进行版本控制。记录更改应保持原有信息清晰可辨,注明修改人姓名、修改时间和理由。

采用电子记录的计算机化系统应经过系统验证,并保存验证记录。计算机化系统应设置用户管理、角色管理和权限管理,不同人员或角色具有唯一登录权限。

(2)开启并保存计算机化系统的稽查轨迹和仪器日志,实验室应对保存期限进行规定。

(3)记录的保存和备份的物理环境应进行温度和湿度监控,配备防震、防火、防水、防热、防潮、防破坏、防盗窃等设备。对记录保存和备份载体接触的人员应限制、记录和监控。

(4)项目结束后记录应及时归档,档案由专人管理。对归档、查阅、借阅和归还等情况及时记录;档案室应配备防盗、防火、防水、防虫害、防磁等必要设施设备,并进行定期维护检查。

四、核查结果判定原则

(一)申报资料与原始资料一致,核查未发现真实性问题、发现的问题对受试者的权益与安全、数据的质量和可靠性基本无影响的,核查认定为“通过”。

(二)核查未发现真实性问题,但发现的问题对受试者的权益与安全、数据的质量和可靠性可能有较大影响的,核查认定为“需审评重点关注”。

(三)核查发现以下情形之一的,核查认定为“不通过”:

1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑,申请人和被核查单位不能证明其真实性的;

2.发现的问题对数据的质量和可靠性有严重影响的;

3.发现的问题,严重危害受试者权益与安全的;

4.拒绝、不配合核查,导致无法继续进行现场核查的。

 

附件2-3

 

药品注册核查要点与判定原则

(药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验)(征求意见稿)

 

为保证药品注册核查质量,统一核查范围和判定标准,根据《药品管理法》、《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则,特制定《药品注册核查要点与判定原则(药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验)》。

本要点和原则根据药品注册核查的目标,阐明了药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查范围和重点,确定了核查结果的判定依据和原则。基于现场核查结果,依据判定原则,最终形成对药品注册临床试验现场核查的综合评定结论。

一、目的

药品注册现场核查(药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验)的目的主要是通过对药物临床试验现场核查的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证,检查药物临床试验现场核查的合规性,核实相关申报资料的真实性、一致性。

二、范围

(一)适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的药品注册研制现场核查中的药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查。药审中心发起的Ⅳ期等药物临床试验现场核查参考本核查要点执行。

省级药品监督管理局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。

(二)药物临床试验现场核查,是对注册申请资料中的临床试验情况进行现场核查,主要对研究者承担职责情况,包括执行试验方案、数据记录和结果报告等方面进行核查。必要时,可对合同研究组织或临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查,对临床试验用药物进行抽查检验。

三、现场核查要点

(一)临床试验许可与条件

1.具有合法的《药物临床试验批件》或《临床试验通知书》。

2.具有药物临床试验伦理委员会批件。

3.药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展。其中,疫苗临床试验应当由符合国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。

4.研究者、机构与申办者应在试验开始前签署临床试验合同,对相关的责任义务进行约定。

5.临床试验各环节参与人员应得到授权。

6.被授权人员应得到与授权内容相应的培训,应具备临床试验所需的专业知识、培训经历和技术能力。

7.对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录。

8.申办者/合同研究组织(CRO)按照药物临床试验管理规范(GCP)原则、方案及合同履行了相应职责的文件和记录。

9.医疗机构临床实验室应保证检测系统的完整性和有效性,对需要校准的检验仪器、检验项目和对临床检验结果有影响的辅助设备定期进行校准。

10.医疗机构临床实验室应当参加经国家卫生健康部门认定的室间质量评价机构组织的临床检验室间质量评价。

(二)伦理审查

1.项目审查的伦理委员会到会人员符合法定到会人数要求。

2.伦理审查应当有书面记录,并注明会议时间及讨论内容。

3.试验方案、知情同意书、招募广告及其修订版等应经伦理委员会批准。

4.伦理委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致。

5.伦理委员会对收到安全性信息的处理应根据相应SOP执行。

6.试验方案设计应符合我国GCP要求,试验用相关日记卡、问卷等应满足数据收集要求。

(三)临床试验实施过程

1.知情同意书的签署

(1)受试者签署的各版本知情同意书内容应符合GCP要求。

(2)知情同意书的版本、签署者及见证人(如需要)的签字(或手印)、签署时间等应符合GCP要求。

(3)向受试者或其法定代理人解释试验内容并获得知情同意的研究者或指定研究人员应为经过授权的研究人员,且具备在本院的执业资质。

(4)知情同意书签署时间不得早于伦理批准时间,筛选时间不得早于知情同意书签署时间。

2.受试者筛选入组及方案执行

(1)应有足够的文档证据支持以确保所有受试者确实参与了临床试验。

(2)受试者筛选,应满足临床试验方案规定的入选/排除标准的要求并留存有足够的支持性证据。

(3)研究者应当遵守临床试验方案规定的随机化程序给予受试者试验药物。

(4)盲法试验(如涉及)应当按照试验方案的要求设盲、保持盲态和实施揭盲;意外破盲或因严重不良事件(SAE)需紧急揭盲应书面说明原因。

(5)研究者应按照临床试验方案规定的试验流程和评估方法实施试验(包括访视时间点、随访检查和评估等)。

(6)研究者应按照临床试验方案规定的给药方案(包括剂量、间期、疗程、给药方式和配制方法等)给予受试者试验药物。

(7)生物样本采集、处理、保存、转运等过程应符合试验方案要求。

(8)除试验方案或者其他文件(如研究者手册)中规定不需立即报告的SAE外,研究者应当立即向申办者书面报告所有SAE,随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。

(9)涉及死亡事件的报告,研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料,如尸检报告和最终医学报告。

(10)对非预期严重不良反应(SUSAR)报告,申办者应按照 ICH E2A对报告时限和报告内容的要求向药审中心报告。

(11)研究者对不良事件(AE)、SAE与药物相关性判断应符合试验方案中规定的标准。

(12)研究者应确保发生AE、SAE的受试者得到里及时合理的治疗。

3.临床试验数据记录和报告

(1)临床试验相关原始记录的管理应符合医疗和试验要求,有原始医疗文件做支撑。包含试验关键信息的纸质记录的发放和回收应当受控。

(2)研究者应当按照申办者提供的指南填写和修改病例报告表,确保各类病例报告表及其他报告中的数据准确、完整、清晰和及时。

(3)以患者为受试者的临床试验,相关医疗记录应当载入门诊或住院病历系统。病史记录中应当记录受试者知情同意的具体时间和人员。

(4)临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时,研究者应当首先选用,相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹。

(5)源数据(1)和病例报告表中的数据修改应当留痕,不能掩盖初始数据,保留修改轨迹,必要时解释理由,修改者签名并注明日期。

(6)核查原始记录,与病例报告表和总结报告(或数据库)中记录的AE进行核对,核实并记录漏记、误判、误记的AE例数及具体情况。

(7)核查原始记录,与病例报告表、总结报告(或数据库)核对,核实SAE漏报、瞒报的情况。

(8)申报资料的总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致。

(9)试验筛选失败、脱落、中止、退出的病例,筛选失败、脱落、中止和退出的原因应与总结报告一致。

(10)原始记录与数据库之间的一致性。

4.临床试验数据溯源

(1)核查病例报告表中入组、知情同意、病史或伴随疾病访视、用药医嘱、病情记录等信息与试验原始记录及HIS系统的关联性和一致性。

(2)核查试验原始记录、HIS系统中的合并用药(方案规定禁用/非禁用)/治疗的记录与病例报告表、总结报告的一致性,并记录漏记合并用药/治疗的具体情况。

(3)核查病例报告表中的检查数据与检验科、影像科、心电图室、内镜室(LIS、PACS等信息系统)等检查数据是否一致。

(四)试验用药品管理

1.应保留试验用药品的来源证明、检验报告和在GMP条件下生产的证明文件。

2.研究者和临床试验机构应当指派有资格的药师或其他人员管理试验用药品。

3.试验用药品的接收、贮存、分发、回收、退还及未使用的处置等环节应有记录。

4.试验用药品运输和储存过程中的条件符合方案要求。

5.试验药物的使用数量和剩余数量应当与申办者提供的数量一致。

6.核对药品管理各项记录中的试验用药品批号与药检报告、总结报告等资料是否一致。

(五)中心实验室

1.有关检验项目应通过国家级室间质评或其他方法验证其检测结果可靠性等。

2.中心实验室应按照相关要求和制度,及时向研究者报告各项实验室检查值。

3.应建立实验室质量管理体系。

4.待测样本接收、处理、检验检测、储存、归还(如适用)、销毁等过程是否具有完整的管理记录。

5.待测样本检测是否根据方案和SOP要求及时进行检测。复测是否符合实验室相关SOP。

6.检验方法是否经过验证/确认并符合方案要求,是否保存方法学验证/确认记录。

7.仪器设备使用、维等护、校准记录是否完整。是否保存仪器验证记录、仪器设备使用记录、检查维护记录等。

(六)临床试验数据采集与管理

1.病历报告表中数据的修改应当使初始记录清晰可辨,保留修改轨迹,必要时解释理由,修改者签名并注明日期。

2.计算机化系统数据修改的方式应当预先规定,其修改过程应当完整记录,原数据(如保留电子数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹)应当保留。

3.若数据处理过程中发生数据转换,确保转换后的数据与原数据一致和该数据转化过程的可见性。

4.研究者应当保存对病历报告表进行修改和更正的相关记录。

5.外部数据(2)应确保数据可溯源。

6.数据库锁定的条件和流程应遵守数据库锁定的SOP。

7.数据库锁定过程和时间应有明确的文档记录,对于盲法临床试验,数据库锁定后才可以揭盲。

(七)委托研究

1.临床试验涉及到的所有由其他部门或单位进行的研究、检测等工作,应有委托协议/合同,应对委托方和被委托方的责任义务予以明确。委托协议/合同反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱等研究结果是否为加盖其公章的原件。根据审评需要对被委托机构进行现场核查,以确证其研究条件和研究情况。

备注:

(1)源数据:指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息,包括临床发现、观测结果、以及用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。

(2)外部数据:外部收集并将导入至临床试验数据管理系统(CDMS)的数据,包括所有导入的数据及其文件和用于外部数据质量控制的所有文件。外部数据包括但不限于:生物样本分析数据(实验室数据、药代动力学/药效学数据、生物标记物的检测数据等)、外部仪器检测数据(血生化、心电图、血流仪、生命体征监测、影像学检查等)、电子日志、交互应答系统的数据、IRC独立影像学评估数据等。

四、核查结果判定原则

(一)申报资料与原始资料一致,核查未发现真实性问题、发现的问题对受试者的权益与安全、数据的质量和可靠性基本无影响的,核查认定为“通过”。

(二)核查未发现真实性问题,但发现的问题对受试者的权益与安全、数据的质量和可靠性可能有较大影响的,核查认定为“需审评重点关注”。

(三)核查发现以下情形之一的,核查认定为“不通过”:

1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑,申请人和被核查单位不能证明其真实性的;

2.发现的问题对数据的质量和可靠性有严重影响的;

3.发现的问题,严重危害受试者权益与安全的;

4.拒绝、不配合核查,导致无法继续进行现场核查的。

 

附件3

《药品注册核查实施原则和程序管理规定

(征求意见稿)》起草说明

 

为贯彻落实《药品注册管理办法》(国家市场监督管理总局令第27号)关于药品注册核查实施工作相关要求,加强药品注册核查管理,规范药品注册核查工作程序,核查中心组织起草了《药品注册核查实施原则和程序管理规定(征求意见稿)》(以下简称《规定》)。现将文件起草有关情况说明如下:

一、起草背景

新修订《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)将于2020年7月1日起施行。《办法》调整了药品注册审评审批工作流程,将串联审评变更为并联审评,重新确定了注册核查工作责任主体,明确了注册核查的工作内容和目的。

《办法》明确了国家局各专业技术机构在药品注册审评审批过程中的事权,规定核查中心组织开展药品研制和生产注册核查工作,并制定公布药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求。

二、起草经过

核查中心在深入学习领会《办法》精神的基础上,参考《药品注册现场核查管理规定》(国食药监注〔2008〕255号)和《关于药品注册现场检查工作有关事宜的函》(药监药注函〔2019〕1020号)中药品注册现场检查工作程序的相关要求,结合药品医疗器械审评审批制度改革后形成的注册研制、生产现场核查的经验,重新对注册现场核查实施的原则和工作流程进行了规定。

核查中心对注册研制现场核查和注册生产现场核查的工作要求进行集中讨论,确定撰写思路,明确注册核查的目的、依据、定位、种类、组织原则、核查的规定性工作程序和管理要求,以及相对人、相关方之间的沟通交流。

起草过程中,核查中心在原有不同类型注册核查工作程序的基础上,对照《办法》要求调整完善,对各类注册核查程序进行统一要求,鉴于各类核查内容和要求不同,分别形成不同类型注册核查的核查要点和判定原则。

核查中心自2019年12月启动药品注册核查实施原则、程序、时限相关文件起草工作,多次征求药品注册司、药审中心及部分业内专家意见,进行多轮修订,形成本《规定》。

三、主要内容

《规定》共四章,五十四条,主要内容包括:

第一章总则。主要规定了注册核查的目的与依据、核查的范围、定义、类别、监管方事权划分、申请人和检查员的职责义务等。

第二章核查实施原则主要规定了核查的基本原则及定位、重点对核查质量体系、核查组织模式、核查总体要求进行表述,明确了内外部沟通交流和专家咨询机制及信息公开等原则,为注册核查工作与上市前药品GMP符合性检查建立衔接端口。

第三章核查基本程序重点对各类核查的实施流程进行确定,包括任务接收、计划制定、核查实施、报告撰写、报告审核、结果处置等,同时对工作时限、特殊情形处理等要求予以规定。

第四章附则主要涉及境外检查的组织要求及实施时间等。

四、重点说明的问题

(一)注册生产现场核查的调整

1.注册生产现场核查由对生产情况的一致性、真实性、符合性检查,调整为对上市商业化生产条件的核实和对申报资料的真实性、一致性核实;

2.注册生产现场核查可能需动态生产,被核查单位要组织厂房设施设备、人员、物料等进行生产,故申请人需对现场检查期间准备动态生产情况进行确认。被核查单位应确认在核查期间具备组织动态生产的能力;

3.注册生产现场核查取消了对现场核查期间动态生产批次数量的要求。为保证核查质量,核查中心可要求企业生产现场核查期间开展部分或全部生产环节的动态生产。

(二)核查组织模式的多样性

在组织实施各类核查过程中,核查中心可根据药审中心提出的核查要求,同时结合品种特点、核查对象特点和注册风险等级等因素,采取多种模式和方法组织核查。

)时限管理要求

为保证注册核查任务在规定时限内完成,核查中心规定了从注册核查启动点至组织安排核查时限为80日(其中包括申请人确认生产核查时限20日),核查中心审核核查情况、提出核查结果时限为核查结束后40日。

为落实《办法》中优先审评品种优先安排现场核查的要求,保证优先审评品种核查时限符合审评时限要求,申请人确认生产核查时限为15日。

)注册核查与监管工作的衔接

省级局负责对本行政区域内相关单位注册核查发现的问题的整改情况进行监督落实,对涉嫌违法违规行为进行调查处置;整改情况影响核查结果认定的,核查中心可要求企业提交整改材料。

在注册核查过程中,如发现严重风险涉及已上市产品,核查组应对相关证明性材料进行保存,并立即报告核查中心;核查中心经研判后认为确实存在风险的,应当立即向国家局进行报告,同时通知核查组向省级局移交相关证明性材料。

 

附件4

 

药品注册核查要点和判定原则

(征求意见稿)起草说明

 

为落实药品审评审批制度改革要求,贯彻实施新修订《药品注册管理办法》(以下简称《办法》),国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(以下简称核查中心)组织起草了《药品注册核查要点和判定原则(药理毒理学研究)(征求意见稿)》、《药品注册核查要点和判定原则(生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验)(征求意见稿)》、《药品注册核查要点和判定原则(药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验)(征求意见稿)》、《药品注册核查要点和判定原则(药学研制和生产现场)(征求意见稿)》。

一、起草背景

2008年,原国家食品药品监督管理局发布《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》(国食药监注〔2008〕255号),对药品注册现场核查的程序、要点和判定原则进行了规范。

2017年11月,原国家食品药品监督管理总局发布《关于调整药品注册受理工作的公告》(2017年第134号),要求核查中心统一组织开展药品注册现场核查,但核查要点和判定原则未做调整。

《办法》对药品注册核查工作提出了新的要求。药品注册核查不是全体系的药品生产质量管理规范检查,其主要目的是核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等。因此,有必要起草《药品注册核查要点和判定原则》,以适应新的法律法规要求。

二、起草经过

核查中心在深入学习领会《办法》精神的基础上,研究借鉴国际经验,结合药品审评审批改革中药品注册核查的经验和做法,将药品注册现场核查的要点和判定原则分为药理毒理学研究、临床试验、生物等效性试验、药学研制和生产现场核查4种类型。

在国家药品监督管理局起草新《办法》的同时,核查中心即着手研究修订药品注册核查要点和判定原则。2019年6月6日,核查中心组织部分省市药品注册、审评、核查等方面的专家研讨药品注册核查原则、标准和要求;2019年7月、11月和2020年1月,核查中心又多次组织专家和药审中心相关处室负责人对药品注册核查的原则和要求进行了研究,并形成了药品注册核查要点与判定原则草案。之后,又多次征求药品注册司、药审中心、部分省级局及业内专家的意见,修订形成了药理毒理学研究核查要点和判定原则,生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验核查要点和判定原则,药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验核查要点和判定原则,药学研制和生产现场核查要点和判定原则等4个征求意见稿。

三、主要框架和内容

每种类型的核查要点和判定原则均分为目的、范围、核查要点和判定原则4部分。根据对药品审评中可能影响药品安全性、有效性、质量可控性评估的程度,核查结果分为“通过”、“需审评重点关注”和“不通过”。

(一)《药品注册核查要点和判定原则(药理毒理学研究)(征求意见稿)》分为4部分:

第一部分为目的。该部分进一步确认了药理毒理学研究注册现场核查的目的。

第二部分为适用范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的涉及药理毒理学研究的药品注册现场核查。

第三部分为核查要点。该部分从研究机构和人员、设施、仪器设备、受试物/对照品、实验系统、生物样本、原始记录、其他等8个方面提出了现场核查的要点。

第四部分为判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准,并列明了核查结果认定为“不通过”的3种情形。

(二)《药品注册核查要点和判定原则(生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验)(征求意见稿)》分为4部分:

第一部分为目的。该部分进一步确认了生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验注册现场核查的目的。

第二部分为适用范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的涉及生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验的药品注册现场核查。

第三部分为核查要点。临床部分从临床试验条件与合规性、伦理审查、知情同意、受试者的选择与退出、临床试验过程的执行与记录、安全性指标的处置记录与报告、受试者的管理、试验用药品的管理、生物样品的管理、委托研究等10个方面提出了现场核查的要点;生物样品分析部分从生物样品分析条件与合规性、对照标准物质的管理、试验样品和空白基质的管理、方法学验证的实施、试验样品分析测试的实施、色谱积分、记录的管理等7个方面提出了现场核查的要点。

第四部分为判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准,并列明了核查结果认定为“不通过”的4种情形。

(三)《药品注册核查要点和判定原则(药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验)(征求意见稿)》分为4部分:

第一部分为目的。该部分进一步确认了药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查的目的。

第二部分为适用范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的药品注册研制现场核查中的药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查。必要时,可对合同研究组织或临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查,对临床试验用药物进行抽查检验。

第三部分为核查要点。该部分从临床试验许可与条件、伦理审查、临床试验实施过程、试验用药品管理、中心实验室、临床试验数据采集与管理、委托研究等7个方面提出了现场核查的要点。

第四部分为判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准,并列明4种情形核查结果认定为“不通过”。

(四)《药品注册核查要点和判定原则(药学研制和生产现场)(征求意见稿)》分为6部分:

第一部分为目的。该部分进一步确认了药学研制现场核查和注册生产现场核查的目的。

第二部分为范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的药学研制现场核查和注册生产现场核查。省级局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。

第三部分为研制现场核查要点。该部分从质量管理、处方和工艺、样品试制、原辅料与直接接触药品的包装材料和容器、质量控制、技术转移、对照品和参比制剂、稳定性研究、数据可靠性等9个方面提出了研制现场核查的要点。

第四部分为研制现场核查判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准,并列明了核查结果认定为“不通过”的5种情形。

第五部分为注册生产现场核查要点。该部分从质量管理、厂房设施设备、物料、批量生产、质量控制、数据可靠性等6个方面提出了生产现场核查的要点。

第六部分为注册生产现场核查判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准,并列明了核查结果认定为“不通过”的6种情形。

 

附件2-1

 

药品注册核查要点与判定原则

(药理毒理学研究)(征求意见稿)

 

为保证药品注册核查质量,统一核查范围和判定标准,根据《药品管理法》《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则,特制定《药品注册核查要点与判定原则(药理毒理学研究)》。

本要点和判定原则在药理毒理学研制现场核查方面列举了相应的核查项目,旨在明确现场核查的重点环节和关键要素;核查结果应当依据判定原则进行综合评定。

一、目的

药理毒理学研制现场核查的目的主要是通过对药理毒理学研究的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证,检查药理毒理学研究的合规性,核实相关申报资料的真实性、一致性。

二、范围

适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的药理毒理学研制现场核查。

三、现场核查要点

(一)研究机构和人员

1.研究机构名称、研究场所地址及所开展的研究内容应与申报资料相符;在多场所研究中,所有参与研究的机构及其承担职责应完整、准确地反映在申报资料中;

2.开展药物非临床安全性评价研究的机构应通过药物非临床研究质量管理规范(GLP)认证,且研究内容应在机构通过GLP认证的试验项目范围内;

3.审核研究在执行过程中是否对环境、生物安全有风险;

4.委托研究应有委托证明材料;

5.建立有与研究相适应的标准操作规程(SOP);

6.参与研究人员应具有研究所需专业知识和资格、工作经验和培训经历,并应完整保留主要研究人员档案;参与研究的人员应如实反映在总结报告中。

(二)设施

1.应具备开展研究所需的设施且布局合理、运行正常;

2.涉及实验动物研究的,应具备符合研究要求的动物设施,具有相应的实验动物使用许可证明;应完整保存研究期间动物设施环境控制数据及异常情况处理等记录;

3.受试物/对照品及其配制制剂、生物样本、研究档案和标本等储存保管条件应符合试验方案及机构SOP要求;应完整保存研究开展期间相应环境控制数据以及异常情况处理等记录。

(三)仪器设备

1.应具备研究所需的仪器设备且性能满足研究需求;

2.应完整保留研究期间所使用仪器设备的使用、清洁、保养、测试、校准、确认或验证、维修、异常情况处理、报废等记录;

3.应完整保留研究期间所使用仪器设备的使用记录,仪器设备使用记录的时间及内容应与研究对应一致;

4.用于研究数据采集、传输、储存、处理、归档等的计算机系统(或者包括计算机系统的设备和仪器)应经过验证,并保留相应的验证计划、记录和报告;系统更换硬件、软件或者系统升级、安装补丁后,应进行系统评估并保留有相关评估报告;评估结果需进行验证的,应保留相应的验证计划、记录和报告;

5.具有审计追踪功能的计算机系统应开启审计追踪功能,所产生的电子数据应保有完整的稽查轨迹和电子签名,保证电子数据真实、可溯源;

6.计算机系统所产生的研究数据应及时备份并妥善保存,保证数据完整、可溯源。

(四)受试物/对照品

1.受试物/对照品的接收、保存、分发、使用、留样、返还或废弃等应有完整记录且数量吻合;

2.受试物/对照品保存条件应符合试验方案要求;应完整保留研究期间受试物/对照品及其配制试剂保存条件监测及异常情况处理记录;

3.受试物/对照品的配制、配制后保存、使用、使用剩余后的处理应有完整的记录;每次领用量应与供试品领用记录一致,配制量、使用量、使用后剩余处置量应符合物料平衡;

4.应完整保留研究所需毒麻药品、造模试剂(药品)等的配制、保存、使用、返还或废弃等记录。

(五)实验系统

1.实验动物为实验系统

(1)研究所需实验动物的来源应清晰合规。实验动物供应商应具有相应的资质证明;应完整保留实验动物合格证及其他相关证明性文件;

(2)实验动物种、系、数量、年龄、性别、体重范围、等级等信息应与申报资料相符;

(3)实验动物应有合适的个体标识,保证动物个体在研究期间的可追溯性;

(4)实验动物接收、检疫、使用、处理等应保存完整记录且数量吻合,并与申报资料相符;

(5)实验动物饲料、垫料和饮用水等的名称、来源、批号、有效期以及主要控制指标应与申报资料相符,并且与原始记录中的检测结果一致;

2.实验动物以外的其他实验系统

(1)研究所需实验系统的来源应清晰合规,应完整保存实验系统购入(转入)、质量鉴定等相关证明性文件;

(2)实验系统的保存、取用、传代等应保存完整记录,且记录的时间、数量等信息应与研究相符。

(六)生物样本

应完整保存生物样本采集、标识、运输、保存、交接、处理、分析检测等相关记录,且具有可追溯性。

(七)原始记录

1.核查申报资料与试验方案、原始数据、总结报告的一致性;

2.研究各项原始记录应真实、及时、准确、完整、可追溯,且结果与申报资料一致;数据修改不得覆盖原有数据痕迹,并标注修改人、修改日期和修改理由;

3.数据重测应遵循数据重测SOP,并记录重测的原因,保留每次测定的结果以及选择结果纳入试验报告的理由;

4.现场抽查实验各类型原始数据,核查与申报资料的一致性。现场抽查数据类型一般包括但不限于:

(1)应完整保存实验系统可追溯的接收、分组、给药、检测频率、废弃等记录,并与申报资料一致。如:

动物体重记录完整;

动物摄食量和饮水量记录完整;

动物观察和给药记录及生理指标检测记录完整;

动物麻醉、处死、解剖记录完整;

复苏、传代、培养、加样、给药记录完整等;

(2)应完整保存可追溯的受试物和对照品的接收、配制、分析(均一性、浓度、稳定性)、使用、返还等记录,并与申报资料一致。如:

受试物与对照品的稳定性、纯度含量、规格、数量、理化特征、保存条件、有效期等记录完整;

配制记录、分发与返还记录等完整;

(3)应完整保存可追溯的生物样本(血液、尿液、组织等)采集(时间等)、标识、处理、转运、交接、检测及保存等记录,并与申报资料一致。如:

生物样本交接记录,运输温度完整;

溶媒、血浆中受试物和对照品分析方法建立及确证的相关记录完整;

抽查毒代动力学数据,包括纸质图谱是否包含完整的信息,并与数据库中电子图谱一致。原始图谱及数据是否与总结报告一致;

病理检测相关记录完整(如:解剖、组织留取、病理制片和阅片记录等);

5.试验方案和SOP的偏离应及时记录、评估并如实反映在总结报告中。

(八)其他

1.现场核查期间,申请人及被核查研究机构应确保研究原始资料保存完整并能够及时提供、接受核查,包括试验方案的原件、原始数据、标本、相关检测报告、留样受试物和对照品、总结报告的原件以及研究有关的各种文件;

2.现场核查期间,申请人及被核查研究机构应积极配合核查工作,不得阻挠、干扰现场核查工作。

四、核查结果判定原则

(一)申报资料与原始资料一致,核查未发现真实性问题、发现的问题对数据的质量和可靠性基本无影响的,核查认定为“通过”。

(二)核查未发现真实性问题,但发现的问题对数据的质量和可靠性可能有较大影响的,核查认定为“需审评重点关注”。

(三)核查发现以下情形之一的,核查认定为“不通过”:

1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑,申请人和被核查单位不能证明其真实性的;

2.发现的问题对数据质量和可靠性有严重影响的;

3.拒绝、不配合核查,导致无法继续进行现场核查的。

 

附件2-4

 

药品注册核查要点与判定原则

(药学研制和生产现场)(征求意见稿)

 

为保证药品注册核查质量,统一核查范围和判定标准,根据《药品管理法》《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则,特制定《药品注册核查要点与判定原则(药学研制和生产现场)》。

本要点和原则根据药品注册核查的目标,阐明了药学研制、生产现场核查范围和项目,明确了现场核查的重点环节和关键要素,并确定了核查结果的判定依据和原则。药品注册核查结论需基于药品研制现场和生产现场合规性和数据可靠性的检查结果,依据判定原则,最终形成对药品注册申请真实性、一致性和商业化生产条件的综合评定结论。

一、目的

(一)药学研制现场核查(本文件以下简称研制现场核查)的目的主要是通过对药学研制情况(包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等)的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证,核实申报资料的真实性、一致性。

(二)药品注册生产现场核查(以下简称生产现场核查)的目的主要是通过对申报品种的商业化生产条件和能力、数据可靠性进行实地核查,核实申报资料的真实性,核实商业化生产规模下相关生产和质量控制活动与申报资料(如处方、生产工艺、质量标准、关键设施设备等)的一致性以及商业化生产条件。

二、范围

(一)适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的研制现场核查和生产现场核查。

省级药品监督管理局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。

(二)一般情况下,研制现场核查以确证性临床试验、生物等效性研究等药物临床试验相关批次为起点,直至商业化工艺验证批次前为止,重点包括确证性临床试验批次/生物等效性研究批次等药物临床试验批次、技术转移批次、申报资料所涉及的稳定性试验批次等关键批次。必要时,可前溯至研究立项、处方筛选、工艺优化等研究内容。

豁免药物临床试验的,以质量对比研究批次为起点,无对比研究的,以工艺处方基本确定后的批次为起点。

(三)一般情况下,生产现场核查以技术转移所获取的知识为基础,以工艺验证批次为起点直至现场动态生产批次为止,重点包括工艺验证批次、动态生产批次以及在此期间的相关变更、稳定性试验等研究、试制的批次。

(四)根据需要开展的原料药、药用辅料、直接接触药品包装材料生产企业或供应商,以及其他委托机构的延伸检查,可参照本核查要点进行。

三、研制现场核查要点

(一)质量管理

开展药物研究开发,应当建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系,应当具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等,制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。

1.组织机构和人员

应当建立与研究内容相适应的管理机构,以进行相应质量管理。

应当配备具有适当资质(含学历、培训或实践经验)的管理和研究人员,遵守国家相关法律法规的规定,保证试验数据与资料的真实性和可靠性。

2.研究条件

应当具有与研究内容相适应的场地、设施、设备、仪器和管理制度或标准操作规程,并与研究记录和申报资料一致。

3.文件和记录

应当建立文件和记录管理的制度或标准操作规程。药物研究开发全过程应有相应记录,包括预试验和探索性研究的数据和记录。

4.变更和偏差管理

至少在药物进入临床阶段后就应当建立与药物研发阶段相适应的变更、偏差和失败管理制度或标准操作规程,针对关键批次出现的偏差或失败应当得到适当的调查和/或分析,并进行记录。

5.委托研究

委托其他机构进行全部或部分药学研究及样品试制的,委托方应当对受托方的研究能力、质量管理体系等进行评估,以确证其研究条件和研究情况。双方应当签订委托合同或其他有效证明。委托方应当对委托研究的过程和结果负责,并确保委托研究过程中的数据可靠性。受托方应当遵守相关要求,保证研究及样品制备过程规范、数据真实可靠、研制过程可追溯。

(二)处方和工艺

处方和工艺研究过程应当完整科学、设计合理,相关研究记录应当真实完整,与申报资料一致。

1.研究确定的处方组成、工艺流程图、工艺描述、关键工艺参数和范围,应当与申报资料一致。

2.处方工艺研究确定的试验数据、时间,应当与申报资料一致。

(三)样品试制

1.研制样品试制记录,尤其是关键批次样品的试制记录应当完整保存。

2.关键批次样品的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等应与申报资料一致。

3.样品试制量、剩余量与使用量之间应当能够对应。应保留试制样品实物,处方工艺确定后生产的关键批次样品在上市申请批准前不得销毁。

(四)原辅料与直接接触药品的包装材料和容器

1.关键批次样品试制所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器等具有合法来源(如供货协议、发票等),并与申报资料一致。

菌毒种、细胞株、血浆来源应合法、清晰、可追溯,并与申报资料一致。

药材及中药饮片基源和产地应明确,并与申报资料一致。

2.原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料和容器等的使用时间和使用量应与样品研制情况相匹配。

各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等符合申报资料要求。

3.结合制剂特点制订的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的内控标准,相应研究过程应与申报资料一致。

4.关键批次样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料和容器应有检验报告书,并与申报资料一致。

(五)质量控制

1.关键批次研究使用的仪器设备应当经必要的检定或校验合格,有使用记录、维护记录和检定校验记录,与研究时间对应一致,记录内容与申报资料一致。

2.用于质量研究的样品批次、研究时间与样品试制时间应当能够对应。

3.质量研究各项目,如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究及实验方法学考察的原始记录、实验图谱数据应当完整可靠,数据格式应当与所用的仪器设备匹配。

(六)技术转移

从药品研制到生产阶段的技术转移是一个系统工程,其目的是将在研制过程中所获取的产品知识和经验转移给生产企业。 接受技术转移的生产企业应当有能力实施被转移的技术,生产出符合注册要求的药品。

1.技术转移应当完成技术文件的转移,并有相应关键文件和记录。

2.应当对技术转移过程涉及的人员、设备、工艺、物料等因素进行技术评估,并在技术转移过程中采取相应措施,降低风险。

3.技术转移或工艺放大后应当完成工艺验证,验证数据应能支持商业化批量生产的关键工艺参数。

4.分析方法的转移应经过确认,并有记录和报告。

(七)对照品和参比制剂

1.所用的对照品/标准品具有合法来源证明,并与申报资料一致。如为工作对照品,应有完整的标化记录且应在效期内使用;有对照品/标准品的接收、发放、使用记录或凭证,应与实际的研究/评价工作相吻合。

2.所用的参比制剂应与申报资料一致,有明确的来源及来源证明,如购买发票、赠送证明等;有参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等;有参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证,应与实际的研究/评价工作相吻合。

3.对照品/参比制剂应按其规定的贮藏条件保存,并与申报资料一致。

(八)稳定性研究

企业应制定稳定性研究方案,并根据稳定性研究方案开展研究工作。稳定性研究的批次应与申报资料一致。

1.稳定性研究样品所用直接接触药品的包装材料和容器应与申报资料一致。

2.稳定性研究样品放置条件等,应与申报资料一致。

3.稳定性研究过程中各时间点原始检验记录数据应与申报资料一致。

4.稳定性研究所涉及的数据应能溯源,并完整可靠。

(九)数据可靠性

申报资料中的数据均应真实、准确,能够溯源,相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应与申报资料一致,并且,研制单位应采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等,以确保数据可靠。其中,方法学验证及之后影响产品质量和稳定性数据评价的研究数据尤为重要。

1.质量研究及稳定性研究中的数据(包括试验图谱)应当可溯源:红外光谱法、紫外可见分光光度法、高效或超高效液相色谱法、气相色谱法等得出具有数字信号处理系统打印的图谱,应当具有可追溯的关键信息(如图谱数据文件的存储路径、数据采集日期、采集方法参数等),各图谱的电子版应当保存完好;电子天平的称量打印记录应可追溯;需目视检查的项目(如薄层色谱、纸色谱、电泳等)应当有照片或数码照相所得的电子文件。

2.药物研究期间,具有数字信号处理系统设备应当开启审计追踪功能,被核查数据应当在采集数据的计算机或数据库中。审计追踪功能应能显示对以前保留数据与原始数据所有更改情况,应能关联到数据修改者,并记录更改时间及更改原因,用户应没有权限修改或关闭审计追踪功能。

3.纸质图谱编码/测试样本编码应当与原始记录对应,可溯源。

4.电子图谱应为连续图谱,如有选择图谱、弃用图谱情况,应提供相应说明或依据。

5.数据应能归属到具体的操作人员。具备计算机化系统的试验设备,其每名用户应当设定独立的账号密码。

四、研制现场核查结果判定原则

(一)对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认,未发现申报资料真实性、一致性及数据可靠性问题的,核查认定为“通过”。

(二)对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认,未发现申报资料真实性问题,发现申报资料的部分非关键信息不一致或虽然发现数据可靠性问题但不影响对药品安全性、有效性、质量可控性评价的,核查认定为“需审评重点关注”。

(三)对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认,发现以下情形之一的,核查认定为“不通过”。

1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑,申请人不能证明其真实性的;

2.关键研究活动、数据缺少原始记录导致无法溯源的;

3.发现与申报资料不一致,可能影响质量评价的;

4.存在严重的数据可靠性问题,导致对药品安全性、有效性、质量可控性的评价产生影响的;

5.拒绝、不配合核查,导致无法继续进行现场核查的。

五、生产现场核查要点

(一)质量管理

药品生产企业应具备涵盖影响药品质量所有因素的质量体系,具有与药品生产相适应的组织机构,并建立质量保证系统以保证质量体系的有效运行。

1.质量管理应当涵盖影响药品质量的所有因素,确保生产的产品符合申报工艺和质量要求,并最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。

2.企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标,并为实现质量目标提供足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备。

3.企业应当建立与药品生产相适应的管理机构,明确各部门职责,确保技术转移合理并可追溯。

4.企业应当配备足够数量的并具有适当资质的管理和操作人员。关键人员、关键岗位人员应经培训并了解本产品知识,关键岗位人员必须熟悉本产品的关键质量控制、关键生产操作要求。

5.企业应当建立满足本产品生产质量要求的管理文件,包括产品技术转移管理文件、药品生产质量管理规范相关生产质量文件以及产品研发资料的管理文件等。

6.企业应当按照药品生产质量管理规范要求,建立变更控制、偏差管理、供应商管理、检验结果超标处理等相应管理标准操作规程,并按规程实施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与药品研发生命周期相适应。

7.企业应当建立质量风险管理系统,根据科学知识及经验对质量风险进行评估,以保证产品质量。

(二)厂房与设施、设备

企业的厂房、设施、关键生产设备应当与注册申报资料一致,并与商业化批量生产匹配,药品生产过程中防止污染与交叉污染的措施应当有效。

1.生产厂房与设施、仓储条件等应满足样品商业化批量生产要求,关键生产设备生产能力与商业化批量生产相匹配。

2.为增加注册申报品种的生产,原有厂房与设施、设备应当进行评估,必要时还应进行相应的变更。如为新建企业或车间,批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键生产设备应经确认,包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。

3.如非专用生产线,应当评估共线品种的合理性,评估共线生产带来的污染与交叉污染的风险,并采取防止污染与交叉污染的有效措施;应当建立有效的清洁程序并经验证,其活性物质残留限度标准建立应当基于毒理实验数据或毒理学文献资料的评估。

(三)物料

涉及相关物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程,应当确保物料在上述过程不发生污染、交叉污染、混淆和差错。

1.生产过程所需的原辅料/关键物料(包括生物制品所用的菌毒种、细胞、血浆、佐剂、培养基等)和包装材料等应有相应管理制度并遵照执行。

2.能够按照管理规程对产品生产所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的供应商进行审计和管理。

3.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器的质量标准、生产商/来源应当与注册申报资料一致,按照相关标准操作规程进行取样和检验,并出具全项检验报告。

各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等应符合申报资料要求。

4.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器应按照相应要求进行储存、使用和管理,并制定合理的储存期限。

(四)批量生产

以商业化规模的工艺验证为起始,确认企业生产工艺与注册资料的一致性,以及持续稳定生产出符合注册要求产品的能力。

1.商业化规模的工艺验证批等关键批次及现场动态生产批次(如有)的处方、批量、实际生产过程、批生产记录应与工艺规程/制造检定规程和注册申报工艺一致。

工艺验证数据应当支持批量生产的关键工艺参数,并在规定范围内。如有工艺验证批次之外的其他试制批次,应当能追溯产品的历史生产工艺数据以及与产品相关的质量情况。

2.批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、检验记录等各项记录信息应当一致,并具有可追溯性。

3.中药材前处理、炮制方法等应与申报资料一致,并在产品工艺规程中明确,如外购饮片,质量协议应明确前处理、炮制的要求。

(五)质量控制

质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品质量控制相适应,应当配备药典、标准图谱等必要的工具书,以及相应的标准品或对照品等相关标准物质。企业应当建立相应质量控制制度,按药品生产质量管理规范要求进行取样、检验,并得出真实可靠的检验结果。

1.检验设施设备仪器应经过检定或校准,并在有效期内,使用记录可溯源。

2.样品、标准物质、试剂、菌种等应按照规定管理和使用。

3.样品、中间产品/中间体和关键物料的质量标准应当与申报的质量标准一致,并按要求进行检验。检验方法应按规定经过方法学验证或确认。

4.产品应当按规定进行稳定性试验;有存放效期的中间产品/中间体,必要时也应当进行相应研究。

5.如有委托检验,双方应签订合同或协议,委托方应进行审计,确保受托方提供的数据可靠。

(六)数据可靠性

企业应当采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等,以确保数据可靠。申报资料中的数据均应真实、准确,能够溯源,相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应与申报资料一致。其中,工艺验证及其稳定性试验等生产、检验数据尤为重要。

1.相关原始记录,尤其是原始电子数据应与申报资料中的纸质数据一致。数据应当清晰、可读、易懂、可追溯,数据保存应当确保能够完整地重现数据产生的步骤和顺序。

2.根据生产、检验或其他相关记录中的签名能够追溯至数据的创建者、修改人员及其他操作人员。

3.生产和检验所用计算机化系统应当经过验证,其数据相关用户分级管理与权限应设置合理。

4.关键批次的关键数据产生应使用数据审计跟踪系统确保数据可靠性。不具备数据审计跟踪功能的分析仪器,应有足够的措施保证其数据可靠性。

5.质量研究各项目,例如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究的原始记录、实验图谱及实验方法学考察内容,其原始数据应完整可靠,电子数据格式应与所用的仪器设备匹配。

六、生产现场核查结果判定原则

根据《药品管理法》、《疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》等法律法规,生产现场核查的判定原则制定如下:

(一)生产过程及条件经实地确证,以及对生产过程中原始记录、数据进行核实,未发现真实性、数据可靠性、或与申报资料不一致的问题,具备药品上市商业化生产条件的,核查认定为“通过”。

    (二)生产过程及条件经实地确证,以及对生产过程中原始记录、数据进行核实,未发现真实性问题,发现与申报资料不一致或数据可靠性问题但不影响对药品质量评价的,或者虽基本具备药品上市商业化生产条件但尚需进一步完善的,核查认定为“需审评重点关注”。

(三)生产过程及条件经实地确证,以及对生产过程中原始记录、数据进行核实,发现以下情形之一的,核查认定为“不通过”:

1.存在严重偏离药品生产质量管理规范等相关法律法规,可能对产品质量带来严重风险的或者对使用者造成危害的;

2.发现真实性问题或申报资料真实性存疑,申请人不能证明其真实性的;

3.无法证明能按照申报的上市商业化生产条件实现持续稳定生产的;

4.存在严重的数据可靠性问题,导致对药品质量的评价产生影响的;

5.拒绝、不配合核查,导致无法继续进行现场核查的;

6.涉嫌违反药品监督管理相关法律、法规的。

作者:MedSci 来源:MedSci原创
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