辉瑞第三代 ALK 抑制剂洛拉替尼（即劳拉替尼）在国内获批上市

近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，SCLC约占肺癌的80-85％，ALK阳性约占NSCLC病例的3-5％。在获得靶向治疗和免疫治疗之前，晚期NSCLC患者的五年生存率仅为5％。2020年2月，香港迎来ALK第3代抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib，香港商品名：解码乐），获批用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后；或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者。

4 月 28 日，辉瑞的 ALK 抑制剂洛拉替尼（曾用名：劳拉替尼）在中国获批上市，用于治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC。这也是国内首款获批的第三代 ALK 抑制剂。

洛拉替尼（lorlatinib）是 ROS1 和 ALK 受体酪氨酸激酶的一种口服大环三磷酸腺苷竞争性小分子抑制剂。在临床前研究中，对 ROS1 或 ALK 重排，在克唑替尼耐药的 ROS1 突变以及克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和 Brigatinib 耐药的 ALK 获得性突变中，洛拉替尼显示出强效和选择性抑制活性，并能够穿透血脑屏障。

洛拉替尼 2018 年度已经在美国和日本获批上市，2019 年在欧洲获批。在美国，洛拉替尼获批用于一线治疗 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌成人患者；在欧盟，洛拉替尼获批单药用于接受艾乐替尼或色瑞替尼作为首个 ALK-TKI 疗法、或接受克唑替尼及至少一种其他 ALK-TKI 治疗后病情进展的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌成人患者。

洛拉替尼主要研发进度

洛拉替尼主要疗效数据

在美国，洛拉替尼一线治疗 NSCLC 的适应症获批基于 CROWN 研究数据。这是一项比较洛拉替尼和克唑替尼用于未经治疗的 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗的疗效和安全性的头对头研究，针对之前未接受过治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者，洛拉替尼（n=149）与克唑替尼（n=147) 相比可使疾病进展或死亡风险降低 72% (HR 0.28，95% CI：0.19-0.41；P≤0.0001)。在关键次要重点 ORR 方面，劳拉替尼组经确证的 ORR 未 76%，克唑替尼组为 58%。此外，所有患者评估了中枢神经系统(CNS)受累情况，研究组17例患者和对照组13例患者在基线脑成像时都有可测量的脑转移。一项预先设定的探索性分析显示，在这些患者中，经BICR评估，劳拉替尼的颅内客观缓解率(IC-ORR)为82% (95% CI: 57-96)，而克唑替尼组为23% (95% CI: 5-54)；在接受劳拉替尼治疗的患者中，79%的患者(n=11)的颅内缓解持续时间(IC-DOR)为12个月或更长，而克唑替尼组的患者中，≥12个月颅内缓解持续时间(IC-DOR)为0%。

Insight 数据库显示，辉瑞针对洛拉替尼在中国登记开展了 3 项临床试验，除了 ALK 阳性 NSCLC 之外，还针对 ROS1 阳性 NSCLC 启动了 II 期临床。针对这一适应症，辉瑞在去年 6 月已经与基石药业达成了合作，共同在大中华区进行开发。这项临床研究也是劳拉替尼在该靶点的全球首次关键性研究，2022 年 3 月 22 日刚刚在华公示启动。

在 ALK 突变之外，ROS1 重排作为一种重要的肺癌相关驱动基因，多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者中。在临床研究中，针对 ROS1 阳性晚期 NSCLC，洛拉替尼已展现出初步的疗效和良好的安全性。在一项 I/II 期研究中，洛拉替尼在经 TKI 药物初治或 ROS1 抑制剂治疗失败的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者中，其客观缓解率（ORR）与颅内 ORR 均有改善。针对脑转移阳性的患者，洛拉替尼获得了较高的缓解率以及持久的缓解时间。

洛拉替尼是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。

基于亮眼的研究数据，洛拉替尼在2017年获得FDA授予突破性疗法认定后，在2018年先后在美国及日本获批，为ALK耐药患者带来解决方案。

洛拉替尼在全球上市历程

2017年4月

洛拉替尼获得FDA（美国食品药品监督管理局）突破性疗法认定。

2018年9月

日本批准洛拉替尼上市，适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的晚期NSCLC的治疗。

2018年11月

FDA批准洛拉替尼上市，用于克唑或至少一种ALK-TKI进展后；或阿来替尼/塞瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期NSCLC患者。

2019年3月

欧洲药品管理局（EMA）批准洛拉替尼上市，适应症同样是ALK后线治疗。

2020年2月

洛拉替尼在香港正式商业上市。

2022年4月

洛拉替尼在中国大陆正式商业上市

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