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医路相伴，成就大医
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撰文：步步先生
最是人间留不住，朱颜辞镜花辞树，人总是要老的，衰老是一种不可逆转的自然过程。人老了，不一定都患病，但衰老却会给疾病可乘之机。而一旦患上老年病，就会出现病理性衰老，反过来又会加速机体的老化。
有人说：衰老是不可抗拒的，就像时间之箭不可阻挡一样。面对衰老，我们难道真的无能为力吗，在你心中衰老真的是一种不可逆转的生命现象吗？
随着医学的发展，人们逐渐认识到实现“长生不老”不太现实。但是，可以适当干预衰老进程和寿命长短。国际顶级期刊Nature 上发表的一篇综述，列出了最具希望的研究性延缓衰老疗法。今天，我们解读一下。
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衰老领域的里程碑事件
我们先看一看几种不同的衰老途径，并看看衰老领域的里程碑事件。
一个里程碑事件是，1939年，发现了限制热量摄入可延长小鼠和大鼠的寿命。首次证明了衰老过程是可塑的，也由此开启了此后50年的遗传研究。需要注意的是，限制热量有极大的好处，不仅增加了寿命的长度，而且抑制衰老相关疾病的发生发展。 点评：从这个角度看，管住嘴很重要，不但健康，而且长寿。
衰老领域的关键发现
不同物种的寿命可遗传特性，所谓千年王八万年龟，基因很重要。不同物种的寿命从几天到几十年不等，相差极大。
1952年，Peter Medawar提出，在自然选择下，衰老是物种繁殖后，各种机能下降的结果。研究表明，晚繁殖蝇的寿命几乎是早繁殖蝇的两倍，并且差异是可遗传的，证实了基因决定寿命的理论。
又一个里程碑事件是单基因可影响寿命。在模式生物秀丽隐杆线虫中，单基因敲除age-1 可延长40%~60%的寿命。出人意料，调控寿命涉及成百上千个基因，竟然一个单基因直接影响这么大的寿命。自此此后，运用遗传学手段研究衰老的成果如雨后春笋，根据GenAge上的数据，已经有800多个基因已经被鉴定出来参与调节线虫的寿命进程。
-02-
衰老背后的信号通路机制
随着时间的推移，科学的进步，衰老研究已经从“知其然”发展到“知其所以然”的研究。背后的信号通路至关重要，诸如热量限制。下面，我们择其重要信号通路，介绍一番。
▉ （一）胰岛素样信号通路
1993年，美国加州大学旧金山分校的Keyon教授，发现在25℃，daf-2 突变体会使秀丽隐杆线虫在幼虫时期进入dauer（发育停滞）状态；daf-2 突变体可延长2倍的寿命。线虫中的这些调控寿命的基因，哺乳类动物中也有，那就是胰岛素类信号通路的关键作用因子（age-1 基因编码磷脂酰肌醇-3激酶，daf-2 基因编码胰岛素样受体，daf-16基因编码FOXO样转录因子）。令人惊喜的是，酵母和果蝇中同样如此，抑制胰岛素类信号通路中的关键因子都可以延长寿命。
这表明多个物种的胰岛素样信号通路，在调控寿命这方面是类似的。我们从模式生物中探索人类衰老进程是可行的。
▉ （二）mTOR信号通路
雷帕霉素可以抗真菌，还可以抑制细胞的生长和参与免疫调节。哺乳动物的TOR基因被称为mTOR。
雷帕霉素受体激活后，可通过调节mRNA翻译、自噬、线粒体功能、核糖体合成及代谢等生物学过程，促进细胞生长与增殖。TOR与饮食限制相关。在饮食限制条件下，能量分配会从进行生殖倾向于维持体细胞运行，从而延长寿命。
TOR作为一个保守的营养感应因子，参与调控生长和维持能量转换以及寿命。更有趣的是，当同时抑制TOR和胰岛素类信号通路中的关键因子rsks-1和daf-2，其功效是可以互相促进的，可延长5倍的寿命。
▉ （三）Sirtuins 和 NAD+
Sir2是一种保守蛋白，参与调控酵母的寿命。酵母饮食限制条件下，Sir2可以诱导产生寿命延长的表型。Sir2相关蛋白都统称为sirtuins，通常利用其脱酰酶的作用，去除目标蛋白赖氨酸残基上的酰基，包括乙酰基、琥珀酰基和丙二酰基。Sirtuins为总代谢调节因子，控制热量摄入，预防衰老，因此延长了健康寿命。
NAD +是所有活细胞中关键的氧化还原辅酶。它可作为辅酶，也可作为底物。随着衰老，NAD +水平和sirtuins的活性会降低；随着肥胖，NAD +水平和sirtuins的活性同样会降低。
当限制热量、禁食、葡萄糖限制，或运动都会使得NAD +水平升高，可促进健康寿命延长。使用NAD +补充剂可能会产生寿命延长。NAD+水平下降可能加速衰老，而在衰老时，补充适量的NAD+可能具有保护作用。
步步先生点评：从这个角度看，少吃多运动可延长健康寿命！
▉ （四）昼夜节律（生物钟）
NAD+水平呈现昼夜节律波动，通过SIRT1将生物钟与代谢调节联系起来。SIRT1的去乙酰化酶活性依赖于NAD+。特定区域NAD+浓度的变化，可能会对不同sirtuins的活性产生不同的影响。
衰老的常见标志是昼夜节律行为（睡眠 - 觉醒周期）的逐渐丧失。热量限制对生物钟有影响，通过影响节律相关基因的表达，促进昼夜节律的稳态影响生物钟。热量限制促进寿命延长也是需要生物钟的参与。这些发现表明，昼夜节律失调不仅仅是衰老的生物标志，而且可能是机体衰老的内因。
步步先生点评：从这个角度看，睡眠不足或熬夜或失眠，均可导致机体衰老，甚至影响寿命
▉ （五）线粒体与氧化损伤
随着科技发展，研究人员发现随着年龄的增长，氧化损伤会进行堆积。但是这些氧化损伤是否是造成衰老的原因尚不明确。许多研究表明，对呼吸作用的调控可以延长寿命。新陈代谢过程中产生的氧化损伤，在某种程度上限制了寿命。
尽管，机体中高水平的氧自由基与细胞损伤和炎症有关，但是低水平的氧自由基可以通过“线粒体毒物兴奋效应”（mitohormesis）增强细胞的抵御能力。很多都是这样，低水平有益，高水平有害，很好的诠释了过犹不及这个成语。
线粒体功能紊乱，会影响很多基因的表达，包括参与调控蛋白质折叠的基因，抗氧化防御相关基因和新陈代谢相关基因。
总之，线粒体的功能可影响不同背景下的衰老进程，至于如何影响，需要进一步研究。
▉ （六）细胞衰老
60年前，人体细胞的分裂能力是有限度的理论首次被发表。细胞分裂的停滞在后期的研究中被认为是细胞衰老的一种现象。
衰老细胞特征主要表现在三个方面：细胞增殖停滞、细胞凋亡抵抗和衰老分泌表型。细胞增殖受阻主要是由于端粒变短功能丧失引起的。衰老的细胞广泛存在于老化和患病的组织中。细胞培养研究表明，细胞衰老是各种衰老表型和疾病发生的标志。
衰老细胞是大多数年龄相关疾病的驱动因素，包括阿尔兹海默症、帕金森病、动脉粥样硬化、心血管功能紊乱、肿瘤、造血和骨骼肌干细胞功能丧失、非酒精性脂肪肝病、肺纤维化、骨关节炎和骨质疏松。
如果清除这些衰老细胞，会怎样？科学家发现一种新型药物可清除这些衰老细胞，即senolytics（达沙替尼和槲皮素的混合物）。已经在小鼠和人类的细胞或组织中进行测试，效果良好。
▉ （七）慢性炎症
免疫系统衰老也称免疫衰老，是造成“慢性炎症”的原因之一。慢性炎症（Inflammaging）是在2000年提出来的，是指生物体在年老时，其细胞和组织中炎症标志物的水平升高，这会导致慢性炎症的发生。慢性炎症处于一种低级的、不增殖的及慢性的促炎症反应的状态。慢性炎症与大多数与年龄相关的疾病有关，包括癌症、II型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病以及老年综合征。
造成慢性炎症的原因很多，包括遗传、肥胖、氧化应激、慢性感染。值得注意的是，热量限制可以减少炎症反应，可延长寿命。
点评：从这个角度看，消除体内慢性炎症，可以延长寿命或延缓衰老。
▉ （八）蛋白质稳态
蛋白质组的稳定性，与自然长寿有机体有关。随着正常衰老，许多蛋白变得不可溶，并在多种组织中积聚。调控寿命的不同信号通路也可以从不同层面调控蛋白质稳态。例如，胰岛素信号通路可以调控分子伴侣的表达，mTOR信号通路可以调控自噬。
和年龄相关的蛋白质稳态的失调，可能可以对阿尔兹海默症、帕金森疾病中，神经毒肽的加工和折叠作出解释。
-03-
科学抗衰 渐行渐近
随着我们对衰老的深入了解，运用科学手段延缓衰老渐行渐近。
控制衰老的基因非常多。这意味着，通过人为方式干预衰老的空间很大，延缓衰老不再遥不可及。
控制衰老的基因高度保守。这意味着，模式生物中延长寿命的事实对人类可能同样适用。
健康长寿是人类的终极目标，而健康长寿意味着要对抗衰老和疾病。针对衰老开发的药物，已经证实有多种可以延长小鼠寿命的药物。已经证实有5种可以延长小鼠寿命的药物（包括括雷帕霉素、阿卡波糖、去甲二氢愈创木酸、17-α-雌二醇和阿司匹林）。目前，正在进行测试的具有延缓衰老的另外五种药物（包括二甲双胍、雷帕霉素类似物、Senolytics、Sirtuin激活剂、NAD+前体）。
限制热量（特别是mTORC1信号通路）和靶向衰老细胞，是前景看好的两种抗衰老策略。如何实现靶向效果最好，是药物开发面对的主要挑战之一，局部用药（例如治疗膝关节炎）可能比全身用药更安全。
药物延缓衰老研究，依旧是一条任重而道远的道路。
令人欣喜的是，适量运动依然是一种真正可以延缓衰老和提高生活质量的有效方式。热量限制（比如5+2限制饮食法）也可显著改善人类生活质量。
原文链接：
Campisi, J. et al. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature 571, 183-192 (2019).
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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