心衰是全世界的首要死因。环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)通过降解环核苷酸，在心
血管生物学和疾病中发挥重要作用。初步筛选研究显示PDE10A在病变心脏中表达上调。但PDE10A在心
血管生物学和疾病中的作用尚未完全明确。本研究的目的是探讨PDE10A在心肌细胞中的调节功能，以及在心肌重塑和功能障碍进展中的作用。
研究人员采用分离的成年小鼠心肌细胞和纤维细胞，以及心肌肥厚和心衰的预
临床模型，同时还采用了PDE10A选择性抑制剂TP-10和PDE10A敲除小鼠。
结果发现在正常和运动心脏组织中PDE10A的表达保持相对较低的水平。但PDE10A在小鼠和人类衰竭心脏中显著上调。在体外， PDE10A缺陷或用选择性抑制剂TP-10抑制PDE10A，可缓解血管紧张素II、去氧肾上腺素和异丙肾上腺素引起的心肌细胞病理性肥大，但不影响IGF-1诱导的心肌细胞病理性肥大。 TP-10还可减少TGF-β刺激的心肌成纤维细胞激活、增殖、迁移和胞外基质合成。TP-10治疗可升高心肌细胞和心肌成纤维细胞的cAMP和cGMP的水平，与PDE10A作为cAMP/cGMP双特异性PDE一致。在体内，PDE10A缺乏显著减轻了由横主动脉缩窄引起的慢性压力超负荷或经血管紧张素II灌注引起的慢性神经激素刺激引起的心肌肥厚、心肌纤维化和功能障碍。重要的是，研究人员证实TP-10是通过抑制PDE10A发挥作用的。此外，TP-10能够逆转预先建立的心肌肥厚和功能障碍。
总而言之，本研究阐明了PDE10A在病理性心室重构和心力衰竭发展中的调节作用。鉴于PDE10A已被证明是一种安全的药物靶点，PDE10A抑制或可成为
预防和治疗心时重构相关疾病的一种新的治疗策略。
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