梅斯医学MedSci APP
医路相伴，成就大医
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季加孚
教授
主任医师、博士生导师
北京肿瘤医院院长
国内著名消化道肿瘤外科学专家
中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
目前而言，以铂类/氟嘧啶类为基础的联合治疗方案作为晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌患者的一线治疗方案，其临床获益相对有限，客观缓解率（ORR）为35％，中位总生存（OS）约为1 年。2016年Janjigian Y教授在ASCO会议报告道，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗可以给晚期G/GEJ肿瘤患者带来更高的反应率和更长的OS获益，但是伴之而来的是更高的毒副反应。前期研究数据表明，相比于PD-1/CTLA-4抑制剂联合治疗，AK104具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且具有更高的耐受性（Markman B，SITC 2019）。这是目前开展的第一个一线PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗的临床试验。本研究旨在报告AK104（NCT03852251）在G/GEJ癌患者的Ⅰb/Ⅱ期、多中心、开放标签研究的安全性和有效性。
研究方法
入组患者均为未经治疗、不可切除的晚期G/GEJ腺癌患者（无论PD-L1表达水平如何），所有入组患者每3～6例一组，AK104治疗剂量分别为4、6和10 mg/kg，两周一次，联合mXELOX方案化疗（奥沙利铂85 mg/m2，卡培他滨1000 mg/m2）。选定的患者组数量被扩大到18例，以进一步确定Ⅱ期临床研究所推荐的治疗剂量。用于检测PD-L1表达水平的肿瘤组织取自研究治疗前≤6个月内。收集基线和治疗期间的血标本用于检测Ki-67和细胞因子表达。对可获取的治疗前和治疗后肿瘤样本进行免疫组织化学和RNA-Seq分析。抗肿瘤活性采用RECIST v1.1评价标准。
图1.研究设计
研究结果
截至2020年1月17日，有20例患者（80％男性，中位年龄63岁[28-74]，40％患有肝或肺转移）接受了AK104联合mXELOX方案治疗，其中AK104治疗剂量为4 mg/kg和6 mg/kg患者分别有17和3例。AK104相关不良事件（TRAE）发生率为45％。3级TRAE发生率为20％（4/20），没有4级TRAE发生，也没有因TRAE发生而导致治疗中断。没有剂量限制毒性（DLT）发生。最常见的TRAEs有血小板计数减少（25％），ALT升高（15％），AST升高（15％），血糖升高（15％），中性粒细胞减少（15％），白细胞减少（15％）和皮疹（15％）。在可评估抗肿瘤活性的15例患者中，ORR为60％（9/15），疾病控制率DCR为93.3％（14/15）。7例患者显示出持久反应，反应时间为1+至168+天。1例患者由于新病灶出现导致疾病进展，而靶病灶缩小40％。无论PD-L1表达水平如何，都可以显示出临床反应。
图2.抗肿瘤活性
结论
AK104联合mXELOX安全性可控，并且无论PD-L1表达水平如何，对于晚期G/GEJ腺癌患者均具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。目前正在进行扩展6 mg/kg治疗剂量入组，在升级阶段10 mg/kg治疗剂量的患者入组将于2020年2月上旬开始。
参考文献
Jiafu Ji. AK104, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody in combination with chemotherapy as first-line therapy in a phase Ib trial in patients (pts) with advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer. AACR 2020,abstract CT120.
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