Cell：癌症免疫疗法和靶向疗法联合的前世今生

近日，刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究表示，利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。

靶向疗法：频繁但却反应短暂

在过去30年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向药物被证明在很多患者的初期治疗中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突变的药物在几乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制肿瘤的发生；然而耐药性随之而来，因为肿瘤拥有多种基因组缺失，其就可以帮助肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性，BRAF抑制剂在临床试验中可以将患者的生存中值延长至7个月。

检查点封锁：较少但结果却较为强劲

研究者Allison提出了“免疫检查点封锁”一说，这是一种治疗免疫系统的方法，通过阻断T细胞上的特殊分子来间接地保护肿瘤细胞免于免疫反应；而一种名为易普利姆玛（Ipilimumab）的药物在抵御恶性黑色素瘤上相比其它靶向药物表现出了较低的免疫反应率，但长期跟踪调查结果显示，22%的治疗患者至少存活了4年，更重要的是那些幸存3年的患者甚至生活超过了10年。

免疫力是长期反应的关键

众所周知，免疫系统可以识别癌细胞的特性，并且发动T细胞来攻击肿瘤细胞的抗原，而检查点封锁正好可以移除这种攻击作用；研究者需要理解为何某些癌症患者对免疫疗法没有反应，但是对于其他患者而言反应却是非常明显的。

什么样的组合方式可以更有效地抗癌？

研究者Sharma指出，多种基因组靶向疗法的结合被证实可以有效抑制癌症，然而很多数据又显示，肿瘤基因组的多样性或许会打败许多组合疗法，而且随着不同药物对患者的施用也会增加更大的副作用。

靶向疗法或许可以扮演一种有效的癌症疫苗，其可以杀灭肿瘤细胞并且释放T细胞最喜爱的靶向抗原来对癌细胞实施打击。研究者的I期试验是将免疫检查点封锁药物同两种靶向疗法相结合，而后期研究者并没有足够的时间来确定个体的生存影响及机体反应的持久性。而在两项临床试验中，研究者将易普利姆玛同两种不同的BRAF抑制剂相结合来阐明联合疗法在治疗黑色素瘤中的作用，在其中一种疗法中肝脏的毒性导致试验终止，而另一种组合疗法随着试验的进行也表现出了较好的耐受性。

研究者表示，这就需要强调药物、剂量以及给药方案的差异，其需要被评估才可以进行不同联合疗法的开发，当前检查点阻断药物主要可以阻断两种“检查点”机制，而研究中发现的其它机制可以同刺激性分子一样来刺激机体产生免疫反应；这就为免疫疗法提供了新的靶点。面对多种可能的药物组合更有效的临床前研究或许可以帮助研究者做出正确合理的选择。

给予免疫疗法研究支持

由于大量的资金都投入到了癌症定向的基因组靶向疗法中去，因此研究者不得不暂时搁置免疫疗法的开发；研究者Sharma及其同事倡议，应当投入大量的资源用于进行免疫检查点的疗法研究以及开发具有治愈潜能的靶向免疫组合性疗法。

最后研究者总结道，当前阶段我们可以毫不牵强地说，增加对联合疗法的资助或许是未来开发有效治疗癌症的最佳选择，而研究者也将为了这一目的不断深入研究。

原始出处：

Padmanee Sharma, James P. Allison. Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential.Cell, April 9, 2015, 161(2):205-214. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.03.030