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张鸿声教授:肿瘤免疫治疗方兴未艾,不应因噎废食

Tags: 肿瘤免疫   张鸿声      作者:张鸿声 更新:2016-05-04

图片来源:scitechdaily.com

肿瘤治疗是一个世界性的难题,常规的肿瘤治疗主要以手术、放疗、化疗以及靶向治疗为主,但这些传统的治疗手段的疗效已到达瓶颈,免疫治疗开始逐渐进入主流肿瘤治疗的舞台。近日,随着滑膜肉瘤患者魏则西之死事件的持续发酵,一种名为CIK的肿瘤免疫细胞治疗被推上舆论的风口浪尖。

事实上,采用免疫的方法进行肿瘤治疗已有很长的历史。据记载,一名叫威廉•科利(William Coley)的外科医生早在19世纪末就曾经用叫科利的毒素(Coley's toxin),即一种灭活的细菌,进行肿瘤的免疫治疗。上世纪80年代初,美国国立癌症研究院(NCI)的Rosenberg团队采用过继性免疫淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)在黑色素瘤的治疗上取得了一定的疗效。

进入21世纪,肿瘤的免疫治疗快速发展,2013年,Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破的首位,其中一个重大发展就是在治疗白血病上获得巨大成功的CAR-T免疫细胞治疗。另外,以抗CTLA4和PD-1为代表的T细胞免疫检查点抑制剂也在近年来成为有效的免疫治疗方法,美国FDA已经批准了这两种抗体作为对抗多种肿瘤的药物。

此次与魏则西事件相关的、具有争议的CIK疗法来源于美国,该疗法是由斯坦福大学研究人员于1991年发展出来,是一种我国当下在肿瘤生物治疗中,广泛应用的一种免疫细胞治疗方法。由于近年来免疫细胞治疗研究的高速发展,肿瘤的免疫治疗已逐渐被主流医学界所接受。以下详细介绍CIK细胞免疫治疗,它到底在肿瘤治疗过程中,是否如同当前舆论认为的那样,完全无效呢?


CAR-T细胞治疗的流程和原理,引自转化医学杂志2014年6月第3卷第3期。

什么是CIK治疗

所谓的CIK细胞治疗,与DC联合使用时称为DC-CIK,是目前在我国最常用的肿瘤免疫细胞治疗技术。DC细胞是指树突细胞,其主要参与抗原的识别、加工处理与递呈。CIK细胞(Cytokine-Induced Killer Cells),中文名为细胞因子诱导的杀伤细胞,其在多种抗体和细胞因子的刺激下,由外周血分离出来的单核细胞在体外培养扩增而成,主要用来杀伤肿瘤细胞。根据科学新媒体“知识分子”此前介绍,目前DC-CIK治疗仅对很少数病人有一些特异的作用,但是总体效应不大,不能成为主要治疗手段,大多数医疗中心仅把DC-CIK治疗作为手术、放疗、化疗之外的一种辅助治疗手段。

DC-CIK治疗到底有没效果?

事实上,CIK或者DC-CIK疗法此前在美国已经历了多年研究,但是相关临床试验在美国基本全部宣告失败,没有得到上市许可。唯一的特例是,2010年,美国食品与药品监督管理局(FDA)批准了一款基于类似DC治疗技术的药物Provenge上市,用于治疗晚期前列腺癌,但由于效果欠佳,生产Provenge的公司Dendreon最后不得不宣告破产。

通过文献查阅,我们仍能发现CIK治疗有一定疗效。2000年,国际著名杂志《柳叶刀》上面一篇文章表示,通过随机临床试验证明,肝癌术后应用CIK细胞治疗的患者术后复发率可降低18%,5年复发率降低16%。2012年,《临床癌症杂志》发表了一项天津市肿瘤医院应用CIK细胞治疗晚期肾癌的结果,单纯应用白介素-2(IL-2)联合干扰素,患者的中位生存时间为19个月,而联合应用CIK细胞后中位生存期则达到了46个月,这应该是目前已报道的最好的晚期肾癌治疗结果了。2014年,该杂志同样介绍了中山大学肿瘤医院应用CIK细胞治疗,CIK治疗可使三阴乳腺癌的三年复发率和中位生存率明显提高。2014年,《癌症免疫与治疗杂志》发表了韩国人的一项研究,结果显示单独应用CIK细胞治疗,晚期胰腺癌患者中位生存期为6个月。

以上都是亚洲的研究结果,欧美有没有结果呢?以下2项研究是欧美的小样本结果。例如,2005年,美国斯坦福大学研究者在Biology of Blood and Marrow Transplantation杂志上发表了一篇文章,尽管该研究仅应用CIK细胞治疗9名患者,但他们都是经过自体造血干细胞移植治疗后复发难治的淋巴瘤患者,有效果是2例,其中位生存期超过18个月,效果应该算是相当不错。欧美还有一些其它临床效果不错的小样本临床试验,但是尚无大样本的随机临床试验。从以上研究可归纳,CIK细胞治疗肿瘤的疗效基本是明确的,但缺乏一个多中心随机临床试验。同时我们应该明白,自体CIK细胞治疗是一个技术,不是一个药物,要想完成一个多中心临床试验困难很大,因此我们并不能匆匆下结论认为CIK细胞治疗是无效的。在这一领域,我们不能因为欧美国家开展得少或不开展研究,就认为它是不好的或是无效的。毕竟东西方在人种、文化及制度上都有很大的差异。

肿瘤的免疫治疗具有非常好的前景,历史将会证明魏则西事件只是这一治疗发展中的一个小小的波澜。但我们也需要清醒地认识到,肿瘤的免疫治疗研究还处于初级阶段,随着进一步的研发,这一治疗将会不断有新的突破。目前看来,肿瘤的免疫治疗主要包括免疫检测点抑制剂药物和免疫细胞治疗,大体可分为三类,以抗CTLA-4、PD-1为代表的免疫检测点抑制剂抗体药物;以CIK、NK为代表的非特异性免疫细胞治疗;和以CAR-T、TIL和肿瘤疫苗为代表的特异性免疫细胞治疗。随着肿瘤免疫治疗研究的不断发展,未来这一治疗方案一定会让更多的肿瘤患者受益。

作者简介

张鸿声(Alex H. Chang),同济大学转化医学高等研究院,同济大学医学院,研究员,博士生导师。长期从事肿瘤细胞免疫治疗的前沿性研究工作,并成功在动物肿瘤模型上采用嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor, CAR-T)进行肿瘤治疗。该项结果于2007年发表在《Nature Medicine》上。自2011年进入同济大学以来,通过几年的努力,已建立了CAR-T肿瘤治疗的研发平台,并完成B细胞白血病的临床前试验。现已与多家医院的血液科合作开展CD19阳性B细胞恶性血液性疾病的临床试验。

来源:三思派
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