肺癌的ALK基因突变比较典型,一般存在ALK驱动基因突变的肺癌患者往往是女性且比较年轻,目前针对ALK有多种靶向药可以用,比如一代靶向药克唑替尼、第二代靶向药阿来替尼、赛瑞替尼和布格替尼,第三代靶向药劳拉替尼。尽管患者使用这些靶向药能够获益,但是最终还是会耐药。
ALK靶向药的耐药机制有ALK基因的激酶结构域突变,比如G1202R/del(40%),F1174X(20%)、I1171X(13%)、G1269A(13%)等等。这些基因突变保留了癌细胞对ALK基因的依赖性。但是也有一些耐药突变不是发生在ALK基因本身,比如其他的基因突变替代了ALK的驱动效果,这样就让ALK的靶向药耐药机制很复杂,联合用药会是一个治疗的思路。下面的这个研究就是在这个方面的探索,也就是通过对ALK和SRC抑制导致ALK突变的癌细胞对mTOR抑制剂敏感。癌度为大家解读一下这个方面的研究,希望给到大家启发。
参考文献刊例示意图
一、联合治疗可延缓肺癌细胞的耐药性
这是一项德国癌症研究中心的科学家开展的研究,研究成果发布在《耐药性更新》杂志上。尽管同样都是ALK基因突变,但是ALK基因的融合伴侣可能是不同的,其中变体1和变体3在人类肺部肿瘤里最为常见,但其实变体3的ALK融合对靶向药的应答是比较差。在这些耐药的癌细胞里发现了激酶SRC显著增加(这里大家不用纠结不知道SRC为何,只需要记住结论即可)。
靶向药耐药的研究机制
既然发现了SRC的这个东西有问题,研究人员就同时使用ALK和SRC抑制剂来治疗ALK的变体3的癌细胞,尽管SRC的抑制剂也已经被批准作为药物,但是不管是ALK抑制剂还是SRC抑制剂都不能单独显示出抑制作用,但是联合治疗就显示出很强的协同效应,两种药物的联合治疗产生了很强的协同效应,导致程序性细胞死亡的显著增加,并降低了癌细胞的增殖能力。
另外4种对ALK靶向药具有抗性的患者细胞,对联合的靶向药也表现出敏感,治疗结束后肿瘤细胞几乎没有再生长。该研究的负责人Rocio Sotillo表示:“SRC和ALK的抑制剂组合改善了肺癌的治疗反应,有效的抗肿瘤作用是进一步联合疗法的理论依据,甚至可能用于一线治疗。”
参考文献:
Alberto Diaz-Jimenez et al, Concurrent inhibition of ALK and SRC kinases disrupts the ALK lung tumor cell proteome, Drug Resistance Updates (2024).
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