GOCM：女性卵巢功能减退的治疗新进展

卵巢功能减退（DOR）指卵巢中卵母细胞的数量和/或质量下降，抗苗勒管激素 (AMH) 水平下降、窦卵泡数量减少和卵泡刺激素（FSH）水平升高。已报道的DOR的危险因素包括高龄（35岁以上）、更年期提前的家族史、遗传因素（45、X染色体嵌合、FMR1基因突变等）、卵巢损伤相关的病史（子宫内膜异位症、盆腔结核、盆腔感染等）或卵巢手术史、卵巢相关疾病的化疗和盆腔放疗史、自身免疫性疾病、吸烟和环境因素等。

DOR导致患者生殖功能减退，给现代女性带来极大的生活压力。提高 DOR 患者的生育能力和生育结果是体外受精 (IVF)临床应用中最具挑战性的任务之一。研究人员在改进IVF治疗策略的同时不断的寻找各种特异性的药物来改善DOR患者的卵巢功能，以获得更好的治疗效果。北京大学第三医院李蓉教授团队近期发表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine 2021年第4期的一篇综述 Recent progress in the treatment of women with diminished ovarian reserve 通过综合分析国内外最新的研究结果，深入的探索和阐释了有关DOR患者治疗方式的新见解和新观点。

1.人类干细胞在DOR治疗中的新进展

在过去十年的研究中，人们发现人类羊膜间充质干细胞 (hAMSCs) 能够改善卵巢功能。在POF氧化损伤小鼠模型中，hAMSC 移植可以促进小鼠卵泡发育和卵巢颗粒细胞的增殖分泌，从而帮助受损卵巢组织功能恢复。hAMSC 移植还通过刺激表皮生长因子 (EGF) 和肝细胞生长因子 (HGF) 的分泌有效提高颗粒细胞的增殖率，并降低凋亡率。人脐带源间充质干细胞 (hUCMSCs) 目前被证明可以通过分泌HGF、血管内皮生长因子 (VEGF) 和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)等旁分泌因子来改善卵巢功能。人类羊水间充质干细胞 (hAFMSCs) 通过抗 DNA 损伤提高卵巢生理性老化 (OPA)的治疗效果。人骨髓源性干细胞 (BMDSCs) 可以帮助恢复化疗引起卵巢损伤的小鼠的生育能力。一项前瞻性观察性试点研究发现，自体干细胞卵巢移植 (ASCOT) 后，81.3% 的 DOR 患者的卵巢功能得到改善。

越来越多的证据表明来源于干细胞的外泌体与卵巢功能有关。人脂肪干细胞衍生的外泌体（hADSC-exo）移植可以改善小鼠各个阶段卵泡的数量，激活SMAD 依赖性信号通路，从而促进颗粒细胞增殖并抑制凋亡。骨髓间充质干细胞来源的外泌体通过在化疗后卵巢衰竭的大鼠中传递 miR-144-5p 预防卵巢滤泡闭锁。人脐带间充质干细胞 (HucMSC-exos) 来源的外泌体通过激活卵母细胞中的磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/mTOR 信号通路和递送功能性微 小RNA（如 miR-146a-5p 或 miR-21-5p）来刺激原始卵泡发育，并能够提高老年雌性小鼠卵母细胞的产量和质量。然而，对于干细胞的深入分析和关键分子的识别还需要进一步探索，争取为无细胞治疗策略提供新的模范式基础。

2.脱氢表雄酮（DHEA）在DOR治疗中的新进展

DHEA 是一种具有多种生物学作用的雄性类固醇激素，可以起到对抗皮质醇的促炎免疫功能。DHEA 可以通过改善卵泡类固醇生成、增加 IGF-1的水平、作为卵泡睾酮的前体激素、减少非整倍性以及增加 AMH 水平和窦卵泡计数来调节卵巢功能。DHEA可以改善饥饿诱导的活性氧（ROS）产生和线粒体膜电位失衡，通过上调细胞色素c和下调线粒体中的Bax进一步防止颗粒细胞HO23死亡。近年来，DHEA 已被用于治疗 IVF 周期中的 DOR 患者。有研究表明，补充 DHEA 可以增加卵母细胞数量和胚胎的产量，提高累积妊娠率和临床妊娠率。然而当数据仅限于 RCT 时，临床妊娠率的差异则消失了。综上所述，DHEA 可能对 DOR 患者具有有益作用，但 DHEA 治疗方法及其深入机制仍需进一步研究。

3.生长激素（GH）在DOR治疗中的新进展

GH 被用作治疗不孕症的辅助药物已超过25年。GH 和 IGF对 MAPK/ERK、Jak/STAT 和 PI3K/Akt 等关键信号通路具有调节作用，进而影响细胞分裂和卵巢功能相关的类固醇生成。中高剂量的重组人 GH (rhGH) 显着增加老年小鼠的窦卵泡水平、可获得的卵母细胞数量、MII 阶段的卵母细胞的比值、ATP 水平、线粒体膜电位和均匀线粒体分布的频率。临床研究还表明，接受 GH 治疗的患者在 HCG 给药当天的 1 级胚胎数量、雌二醇和黄体酮水平更高，临床累积妊娠率较高。然而没有证据表明接受 GH治疗女性的活产率增加。在这方面，GH 治疗对 DOR 患者的作用有待进一步探索和阐明。

4.褪黑素在DOR治疗中的新进展

褪黑素是由多种细胞产生的具有强大的抗氧化活性的吲哚胺。它可以通过清除自由基，减少卵巢卵泡中的氧化应激来保护卵母细胞和颗粒细胞，促进卵母细胞成熟、受精和胚胎发育。褪黑素治疗可以有效抑制 PAR裂解并阻止 AIF 易位进入细胞核，从而降低 GCs凋亡的风险。一项双盲、安慰剂对照的临床试验结果表明，接受褪黑素治疗的患者触发日血清雌二醇水平较高，优质卵母细胞数量和胚胎数量明显增加，但是临床妊娠率或其他 ART 结果没有差异。因此，褪黑激素治疗DOR的有效性还需要更多的临床试验来证实。

5.中药在DOR治疗中的新进展

迄今为止，许多研究都在着眼于中草药中关键成分对卵巢功能，特别是DOR的重要作用。据报道，角果多糖 (PFC) 作为抗衰老分子，在治疗后对卵巢功能起到保护作用。此外，PFC 可以通过上调 Bcl-2 并下调 Bax 和 cleaved-caspase-3来抑制衰老小鼠卵巢中颗粒细胞的凋亡。除此之外，益复宁，坤泰胶囊等中药也被报道可以改善受损卵巢的功能。虽然中医药可能对卵巢功能有良好的作用，但仍需进一步探索其具体机制以提高其在临床治疗中的应用。

6.其他药物在DOR治疗中的新进展

据报道，短期（2周）应用雷帕霉素可以提高卵母细胞数量和质量、促进Gdf 9 和 Bmp15 的表达和线粒体活性升高，增强生育能力并延长衰老女性的生殖寿命。卵巢内输注富血小板血浆 (PRP)可以改善 POR患者的激素水平和卵巢储备状态，提高卵胞浆内单精子注射 (ICSI) 周期的妊娠结局。姜黄素 (CRC) 和辣椒素 (CPS) 作为传统药物成分，在环磷酰胺诱导的 POF 模型中也表现出对卵巢功能的保护作用。CRC 和 CPS 可以降低 FSH 和 LH 的血清水平并提高雌二醇和 AMH 的表达。使用CRC 和 CPS治疗后卵巢内丙二醛水平显着降低，而谷胱甘肽和超氧化物歧化酶活性显着增加，因此减轻卵泡闭锁、血管充血和黄体周围出血等组织病理学损伤。免疫增强剂壳聚糖 (COS) 是天然糖类中唯一的碱性氨基寡糖，其可以增加卵泡总数量和各个阶段的卵泡的数量，并诱导腹腔巨噬细胞的吞噬能力变强。已有的研究表明COS增加卵巢和免疫器官的器官指数、雌二醇和AMH水平以及卵巢中IL-2和TNF-α的表达水平。此外，COC还可以降低卵泡闭锁率，从而显着促进卵巢生殖干细胞（OGSCs）的增殖，保护卵巢功能。

随着DOR患者逐渐增多，寻求临床医生帮助的需求日益增大。尽可能的指导患者以改善卵巢功能和提高生殖预后已成为当务之急。目前多种可改善 DOR 女性卵巢功能的治疗方案正在逐步应用于临床治疗。在今后的研究中如何对DOR患者做到精准治疗并改善生育能力是临床医生需要克服的难点及重点，这也为我们探索调节和保护卵巢功能的机制提供了更多动力。

原始出处：

Jingwen Yin， et al. Recent progress in the treatment of women with diminished ovarian reserve. Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine， Volume 1， Issue 4， December 2021， Pages 186-189.