【1】机器学习揭示MDS基因型和形态学特征的相关性
骨增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血
干细胞的肿瘤性疾病，主要特征是骨髓造血功能异常、血细胞发育异常，表现为难治性的血细胞减少、造血功能衰竭，有向急性白血病转化的高风险，曾被称为白血病前期。一直以来，血细胞和骨髓细胞的形态学检查是
诊断MDS的金标准，但该方法存在局限性。
近日研究人员使用一种用于识别形态学特征和基因组事件之间的共生模式的机器学习技术来分析MDS的新临床亚型。研究对1079名MDS患者进行了测序，并分析了骨髓形态学变化和其他临床特征。总共鉴定出1929个体细胞突变，定义了五种具有独特临床特征的不同形态学特征（Profile-1、Profile-2、Profile-3、Profile-4和Profile-5）。77%的高危型患者聚集在Profile-1中。所有的低危患者都聚集在剩下的4个类型中：Profile-2表现为全血细胞减少，Profile-3表现为单核细胞增多，Profile-4表现为巨核细胞增高，Profile-5表现为红系异常增生。这些特征也可以区分不同预后的患者。低危MDS患者被分成8个与特定形态学特征相关的遗传特征(如Signature-A具有TET2突变，Signature-B同时具有TET2和SRSF2突变，Signature-G具有SF3B1突变)。在一项独立队列的单独分析中，验证了6个形态学特征/遗传特征的关联性。
【2】CAR修饰的记忆样NK细胞治疗NK抵抗性淋巴瘤
NK细胞是一种很有前途的肿瘤细胞
免疫治疗方法。细胞因子诱导的记忆样(ML) NK细胞在被IL-12、IL-15和IL-18激活后分化，表现出强大的抗肿瘤反应，可安全地诱导白血病患者获得完全缓解。然而，很多癌症尚不能通过NK细胞完全识别。
嵌合抗原受体（CAR）已被用于增强效应淋巴细胞的肿瘤特异性识别。研究人员假设记忆样分化和CAR编程可导致NK细胞对NK-抵抗癌症反应的互补改善。为验证这一点，研究人员将外周血ML NK细胞修饰为表达抗CD19 CAR (19-CAR-ML)；与非特异性的控制CAR-ML NK细胞或传统CAR NK细胞相比，修饰后的细胞的IFN-γ合成量、脱颗粒和抗NK抵抗淋巴细胞系和原发靶点的特异性杀伤活性均显著增加，19-CAR和ML的反应具有协同性，均为CAR特异性的，且均需要ITAM信号。此外，淋巴瘤患者来源的19-CAR-ML NK对其自身淋巴瘤表现出更好的反应。19-CAR-ML NK细胞可在体内控制淋巴瘤负荷，提高异种移植模型的存活率。
【3】ASNS甲基化异常与BCP-ALL患儿天冬酰胺酶疗法敏感性的关系
核型是
儿童前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）的重要预后因素，但药物基因组学机制尚不明确。天冬酰胺酶是目前儿童BCP-ALL化疗方案的组成部分。天冬酰胺酶疗法会耗尽血清天冬酰胺。
正常的造血细胞可通过天冬酰胺合成酶（ASNS）活性产生天冬酰胺，但ALL细胞无法合成足够量的天冬酰胺。ASNS基因有一个经典的CpG岛，位于其启动子中。因此，ASNG的CpG岛甲基化可能是BCP-ALL中ASNS基因沉默的一种表观遗传机制。为了深入了解天冬酰胺酶疗法的药物基因组学，研究人员考察了ASNS甲基化状态与天冬酰胺酶敏感性之间的关系。ASNS CpG岛在正常造血细胞中大部分未甲基化，但在BCP-ALL细胞中发生其等位基因特异性甲基化。ASNS基因位于7q21上，这是一个进化保守的印迹基因簇。儿童BCP-ALL的ASNS甲基化与7q21上的印迹基因簇的异常甲基化有关。在来自ETV6-RUNX1敲入小鼠的白血病脾脏样品中，也证实了小鼠Asns和同位印迹基因簇的异常甲基化。在三个儿童BCP-ALL队列中，ASNS在具有良好核型的BCP-ALL中高度甲基化，而在具有不良预后核型的BCP-ALL中大部分未甲基化。ASNS高甲基化，通过降低ASNS基因和蛋白质表达水平，与BCP-ALL中高l-天冬酰胺酶敏感性相关。
【4】JAK-STAT通路通过调控CD38表达治疗骨髓瘤
抗CD38单克隆抗体（MoAb）治疗，包括daratumumab（达雷木单抗），对于新确诊的、复发性多发性骨髓瘤（MM）都颇有疗效。
近日研究人员检测到了调节CD38表达的可溶性因子，，并发现其与骨髓（BM）微环境中对DARA介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的敏感性相关。重要的是，原代BM基质干细胞（BMSC）培养基上清液（BMSC-sup）和白介素6（IL-6）可下调CD38表达并减弱DARA介导的ADCC。BMSC-sup的细胞因子谱和MM细胞系全基因范围基因编辑敲除
筛查试验都发现并证实JAK-STAT3信号通路介导CD38下调，而JAK-STAT1通路介导CD38上调。敲低STAT3可废除BMSC-up和IL-6诱导的MM细胞系CD38下调。此外，研究人员还证实STAT3和CD38在原发性MM细胞中呈负相关。为了评估潜在的临床相关性，研究人员进一步研究了JAK-STAT通路对BMSC-sup诱导的CD38下调的药理抑制作用。JAK抑制剂鲁索替尼可抑制MM细胞的STAT3磷酸化，进而上调MM细胞系和患者MM细胞的CD38表达，最终增强了针对MM细胞系的DARA介导的ADCC。
来源：MedSci原创
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