无症状高尿酸血症，为什么建议你降尿酸？

尿酸是嘌呤代谢的终末产物。高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）是指正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平男性>416μmol/L，女性>367μmol/L（绝经后接近男性）。在HUA患者中，有相当一部分可终生不出现痛风等直接由高尿酸所导致的明显症状，即所谓的无症状高尿酸血症[1]。

不是所有高尿酸血症都会出现症状，大概只有1/3的高尿酸血症患者会发展成痛风。因此，无论一个人是否有症状发作，只要在不同的两天里检测出的空腹血尿酸水平超过正常值，就是高尿酸血症，就应当及时采取干预措施。如果患者还合并有糖尿病、慢性肾病或具有心血管疾病的危险因素，就更应该结合自己的身体状况选择科学的治疗方法[2]。

答案是肯定的！

因为高尿酸血症带来的不仅仅是痛风，还会造成关节损害，长期过高的尿酸还会造成肾脏、心血管、胰腺β细胞损伤，诱发或加重患痛风性肾病、急性肾衰竭、高血压、高血脂、糖尿病和心血管疾病的风险[2]。

一项前瞻性研究显示，血尿酸增高患者者的尿酸每增加59.5μmol/L，颅内动脉粥样硬化性狭窄、颅外动脉粥样硬化性狭窄（ECAS）（主要指双侧颈动脉）和外周血管动脉整体血管狭窄的风险增高1.75倍，尤其是ECAS的风险增高2.17倍[3]。

有研究认为, 高尿酸血症与高血压发生、发展相关, 血尿酸每增加60umol/L, 高血压发病率平均增加5.1%, 已有高血压者尿酸与预后相关, 高血压并高尿酸者比正常尿酸者冠心病与脑血管病高3～5倍, 伴有高尿酸的高血压患者心脑血管疾病的发生率与死亡率明显增加[4]。

无症状HUA是预测冠心病发病风险的关键因素。2017年一项来自中国上海的研究[5]纳入2 142名年龄≥65岁的社区体检者，共随访5年，结果显示与尿酸正常组相比，无症状HUA组冠心病事件的5年累积发病率更高（15.0% vs 8.8%，P<0.001）。校正了基线年龄、性别、吸烟和饮酒习惯、BMI等影响后，仍提示无症状HUA可独立预测冠心病发病风险[HR=1.71，95%CI：1.26～2.34]。

一项包含3243例无合并症的老年无症状HUA患者与卒中关系的研究[6]发现，在随访的3年里，与正常患者累积卒中事件发生率（3.1%）相比，HUA患者卒中风险显著增加（6.9%），并且累积发生率无性别差异，HUA是卒中不可忽视的危险因素。

2011年来自韩国关于无症状HUA与CKD的回顾性研究[7]观察了1 285例年龄>40岁、既往无痛风史的无症状HUA患者，研究终点是新发CKD[eGFR<60mL/（min·1.73 m2）]，结果显示无症状HUA是新发CKD的独立危险因素（HR=3.99，95%CI：2.59～6.15，P<0.01）。

相关机制：尿酸升高可增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4、环氧化酶2、肾素和血管紧张素Ⅱ的表达，引起血管或肾脏内氧化应激，并产生化学趋化因子以及氧化剂激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，也可激活Toll样受体信号转导途径出现炎症反应物质。

高尿酸水平也会引起上皮细胞向间充质细胞转化、血管平滑肌细胞增生等。同时HUA结晶性尿酸盐和可溶性尿酸盐均可促进代谢性炎症反应，激活天然免疫反应并触发促炎症反应的表观遗传途径。这些损伤均可使肾脏血管阻力增加、肾血流减少，导致肾小球内压升高，从而进一步造成高血压、动脉硬化等系统性疾病[8]。

在一项前瞻性队列研究中发现[9]，在两年随访以后26.8%的参与者尿酸水平下降≥10%,23.4%的参与者尿酸水平上升≥10%，与尿酸变化在-10%～10%的参与者比较，尿酸升高≥30%的患者发生2型糖尿病的风险升高了71%，并且尿酸水平下降≥10%的患者2型糖尿病的发生率下降了16%，在校正了潜在的影响因素后发现，在基线水平患有高尿酸血症对比无高尿酸血症的参与者，2型糖尿病的发病率升高了48%。

相关机制：血尿酸增高导致氧化应激和炎性反应，造成胰岛素抵抗以及尿酸盐在胰岛β-细胞沉积导致β-细胞功能受损，此外果糖诱导的高尿酸血症抑制了机体组织葡萄糖的摄取，导致胰岛素抵抗[10]。

日本学者Ruriko Koto等人研究结果显示，在无症状高尿酸血症患者中，控制血尿酸水平≤6.0mg/dL（357µmol/L），可能延缓痛风首次发作时间、减少痛风发作次数和降低痛风发作风险[11]。

此外，无症状HUA对机体存在多方面的损伤，因此，需要早期干预，早期治疗，至于何时治疗、如何治疗以及血尿酸要降到什么程度就要分情况讨论了[12]。

1、治疗时机

• 血尿酸水平＞540μmol/L，不管是否合并心血管危险因素都要开始降尿酸药物治疗

• 血尿酸水平≥480μmol/L且出现合并症(如高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、肾功能损伤等)

• 480μmol/L≤血尿酸≤540μmol/L，同时不合并心脑血管等危险因素，可先进行生活方式干预3～6个月，如果血尿酸仍然＞480μmol/L，即开始降尿酸药物治疗。

2、治疗方式[13]

①非药物治疗：一经确诊血尿酸增高，不管有无痛风发作都要给予生活方式干预，包括饮食和运动。

②药物治疗：

• 肾功能正常（eGFR≥90ml/min/1.73m^2）：血尿酸≥9mg/dl（535.5μmol/L）时，别嘌醇作为一线用药。低剂量起始，50-100mg/d，并且缓慢增加到达标剂量。在使用前尽量进行基因检测，对于HLA-B*58:01基因阳性者不宜使用别嘌醇。

• 肾功能3期和4期的慢性肾病：当血尿酸＞6.8mg/dl（404.6μmol/L）或者存在肾结石的患者应该开始降尿酸治疗，对于慢性肾病患者建议将非布司他作为其一线用药选择，一方面是肾病患者需要调整药物剂量，这类药物更方便，另外，别嘌呤可出现严重的过敏反应。一般以40mg/d作为起始剂量，缓慢增加到达标剂量。对于CKD患者开始使用非布司他时需要谨慎，因为CKD患者通常与心血管疾病相关。

• 调整影响尿酸的药物：可以将降压药从利尿剂转变为CCB或ARB类药物。

3、控制目标

• 无合并症者建议血尿酸控制＜420μmol/L，但不建议血尿酸降180μmol/L

• 伴合并症时，建议控制在＜360μmol/L，但不建议血尿酸降180μmol/L