Clin Cancer Res：抗疟疾药氯喹可增加GNAQ/11突变性黑色素瘤对MEK1/2抑制剂的敏感性！

Tags: 黑色素瘤羟氯喹氯喹资讯 MEK1/2抑制剂 GNAQ/11突变作者：MedSci原创更新：2022-06-17

GNAQ或GNA11 (GNAQ/11)激活突变，见于90%以上的葡萄膜黑素瘤患者，可导致包括MAP激酶和YAP在内的致癌途通路组成性激活。迄今为止，化疗或通路靶向疗法，单用或联合用药，都被证明对转移性葡萄膜黑色素瘤患者无效。

本研究旨在评估氯喹（溶酶体抑制剂，抗疟疾药）或羟氯喹联合MAP激酶通路抑制在体内外用于GNAQ/11突变型细胞的作用，同时明确MEK1/2抑制剂联合氯喹诱导性细胞毒性的作用机制。

研究结果发现，抑制GNAQ/11介导的MAP激酶信号激活可诱导自噬。联合抑制Gα和自噬或溶酶体功能可增强细胞死亡。此外，采用曲美替尼和氯喹联合抑制MEK1/2抑制和溶酶体也可增强细胞毒性作用。用曲美替尼联合羟氯喹治疗有GNAQ/11驱动的黑色素瘤的小鼠可抑制肿瘤生长，明显延长小鼠的存活期。

有意思的是，用巴佛洛霉素A1特异性抑制溶酶体和自噬联合曲美替尼并不能有效促进细胞毒性作用。曲美替尼联合巴佛洛霉素A1，额外添加YAP抑制可导致媲美于曲美替尼联合氯喹（T/CQ）的细胞死亡水平。而且，T/CQ治疗的细胞表现出YAP核定位减少、YAP转录活性降低。组成性表达激活的YAP5SA突变可使癌细胞对T/CQ诱导性的细胞死亡产生抵抗。

总而言之，本研究结果表明，YAP、MEK1/2和溶酶体功能对GNAQ/11驱动的黑色素瘤不可或缺，可成为治疗该类黑色素瘤的关键靶点；曲美替尼联合羟氯喹可作为转移性葡萄膜黑素瘤的潜在治疗方案。

原始出处：

Amanda Truong, et al. Chloroquine sensitizes GNAQ/11-mutated melanoma to MEK1/2 inhibition. Clin Cancer Res. September 15 2020 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-1675

来源：MedSci原创

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