果蝇Lgl及其哺乳动物同源物LLGL1和LLGL2是支架蛋白,其调节上皮细胞中顶端 - 基底极性的建立。尽管Lgl在果蝇中起肿瘤抑制剂的作用,但在哺乳动物癌症中,LLGL1和LLGL2的作用尚不清楚。
大多数(约75%)乳腺癌表达雌激素受体(ER),患有这些肿瘤的患者接受内分泌治疗。然而,对内分泌治疗和转移性进展的抗性的发展是ER +疾病患者的主要死亡原因。
最近,研究人员发现,与LLGL1不同,LLGL2在ER +乳腺癌中过表达并在营养应激下促进细胞增殖。 LLGL2通过与SLC7A5和膜融合调节剂YKT6形成三聚体复合物来调节亮氨酸转运蛋白SLC7A5的细胞表面水平,以促进亮氨酸摄取和细胞增殖。雌激素受体靶向LLGL2表达。
乳腺癌细胞对内分泌治疗的抗性与SLC7A5和LLGL2依赖性适应营养应激有关。 SLC7A5是必要且足以赋予对他莫昔芬治疗的抗性的,因此,研究人员将SLC7A5鉴定为克服对乳腺癌内分泌治疗的抗性的潜在治疗靶标。
LLGL2起到肿瘤生长的启动子的作用,而不是ER +乳腺癌中的肿瘤抑制因子。
不只是对于乳腺癌,适应营养压力对其他细胞也至关重要,该研究结果确定了LLGL2在这一过程中的意外作用。
原始出处:
Saito Y et al. LLGL2 rescues nutrient stress by promoting leucine uptake in ER+ breast cancer. NATURE, 2019; doi: 10.1038/s41586-019-1126-2.
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