EMM：南京医科大学刘庆淮/陈雪发现乳酸化驱动的FTO靶向CDK2加重糖尿病视网膜病变微血管异常

糖尿病视网膜病变( diabetic retinopathy，DR )是导致劳动年龄人群不可逆性视力丧失的主要原因。脂肪和肥胖相关蛋白( fat mass and obesity-associated protein，FTO )是一种N⁶-甲基腺苷( m⁶A )去甲基化酶，可使参与能量稳态的RNA去甲基化，但其对DR的影响尚不清楚。

2024年1月31日，南京医科大学刘庆淮及陈雪共同通讯在EMBO Molecular Medicine 上在线发表题为“Lactylation-driven FTO targets CDK2 to aggravate microvascular anomalies in diabetic retinopathy”的研究论文，该研究检测到增殖性DR患者玻璃体纤维血管膜中FTO表达升高，FTO促进内皮细胞( endothelial cells，ECs )的细胞周期进程和尖端细胞形成，从而促进体外、小鼠和斑马鱼的血管生成。FTO还通过调节EC-周细胞串扰触发糖尿病微血管渗漏，并介导EC-小胶质细胞相互作用在体内和体外诱导视网膜炎症和神经退行性变。

在机制上，FTO通过m⁶A-YTHDF2依赖的方式调节CDK2 mRNA的稳定性来影响EC特性。糖尿病条件下FTO的上调是由乳酸介导的组蛋白乳糖化驱动的。FB23-2是FTO m⁶A去甲基化酶活性的抑制剂，在体外抑制血管生成表型。为了便于全身给药，该研究开发了一种包裹FB23-2的纳米平台，并证实了其在小鼠体内的靶向性和治疗效率。总之，该研究表明FTO在DR中对EC功能和视网膜稳态具有重要作用，并作为DR患者的治疗靶点值得进一步研究。

糖尿病视网膜病变( diabetic retinopathy，DR )是糖尿病的主要微血管并发症，在工作年龄人群中已成为视力的主要威胁。临床上根据病程将DR分为早期和进展期。非增殖性DR ( NPDR )是DR的早期阶段，以血管通透性增加和毛细血管阻塞为特征。增生性DR ( Proliferative DR，PDR )是以新生血管形成为临床特征的DR的高级形式。NPDR患者可能无症状，但当发生玻璃体积血或牵拉性视网膜脱离时，PDR患者可能会出现严重的视力丧失。视网膜微血管病变、炎症和神经变性是DR的主要病理特征。微血管内皮细胞( endothelial cells，ECs )是高血糖损伤的主要靶点，在DR中研究较多。EC单层中细胞与细胞之间的接触丧失导致血-视网膜屏障( BRB )通透性增加，其转化为尖端细胞导致出芽血管生成。周细胞是神经视网膜微血管的另一个主要细胞成分。

微血管的形成、成熟和稳定需要EC -周细胞的相互作用，在DR中受到干扰，导致BRB破裂和其他微血管病变。糖尿病视网膜中稳态的中断诱导小胶质细胞活化和炎症反应，从而驱动持续的血管损伤，进一步导致血管通透性增加和血管新生。视网膜神经退行性变，尤其是视网膜神经节细胞( retinal ganglion cell，RGC )的轴突变性，是DR进展的最早事件之一。RGCs是对糖尿病诱导的应激反应最敏感的视网膜神经元，其缺失会导致严重的视觉障碍。目前DR的治疗方法主要有抗血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF )药物玻璃体内注射、激光光凝和玻璃体切割术。抗VEGF药物是目前治疗NPDR和PDR的主要药物，但需要持续注射，且仅针对视网膜新生血管。许多DR患者在经过长期的抗VEGF药物治疗后，甚至表现出对抗VEGF药物的反应不足。因此，需要对DR的病理机制有新的认识，以确定新的治疗靶点。

文章模式图（图源自EMBO Molecular Medicine ）

N⁶-甲基腺苷( m⁶A )修饰主要由m⁶A甲基转移酶复合体( author )催化，被m⁶A去甲基化酶(橡皮擦)切除，并被m⁶A结合蛋白( reader )识别，是真核生物中最普遍和最丰富的mRNA内部修饰之一。它调节mRNA代谢，包括剪接、稳定性、翻译和核输出。越来越多的证据表明，m⁶A修饰水平及其调节剂(作家、擦写者和读者)的表达异常参与了DR的病理过程，暗示了m⁶A修饰在DR发病机制中的重要作用。脂肪量和肥胖相关蛋白( fat mass and fat-associated protein，FTO )介导不同RNA物种的氧化去甲基化，是脂肪量、脂肪生成和能量稳态的调节因子。尽管FTO与糖尿病之间的临床联系早已被讨论，但FTO在DR中的作用和调控网络仍不清楚。

基于此，该研究发现FTO促进内皮细胞周期进展和尖端细胞形成，从而促进DR中的血管生成。研究人员还发现FTO通过调节内皮细胞-周细胞对话触发糖尿病诱导的微血管渗漏。FTO还介导EC -小胶质细胞相互作用，通过诱导小胶质细胞活化和神经退行性变来破坏视网膜稳态。在机制上，FTO通过其去甲基化活性调节CDK2 mRNA的稳定性，以YTH结构域家族蛋白2 ( YTHDF2 )为阅读器调节糖尿病视网膜表型。糖尿病条件下ECs中FTO的上调是由乳酸通过组蛋白乳糖基化触发的。FB23-2直接与FTO结合，选择性抑制FTO的m⁶A去甲基化酶活性，从而抑制糖尿病诱导的内皮表型。该研究还开发了一种新型的巨噬细胞膜包被和聚乳酸-羟基乙酸共聚物( PLGA ) - 1，1′-双十八烷基- 3，3，3′，3′-四甲基吲哚羰花青高氯酸盐( Dil )为基础的纳米平台包载FB23 - 2用于全身给药。总之，该纳米平台的靶向性和治疗效率已被评估和证实，表明其作为DR治疗药物的前景。

参考信息：

https://doi.org/10.1038/s44321-024-00025-1