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第二代PD-1抗体药物M7824寻求国内上市,肿瘤免疫治疗一片红海

Tags: PD-1   单抗      作者:木子 更新:2018-11-17

从国家食药监局药品评审中心(CDE)了解到,默克旗下PD-L1/TGF-β双抗M7824获得CDE受理。M7824兼具PD-1和TGF-β双靶点,被称为二代PD-1单抗药物。就目前认知而言,很多肿瘤对PD-1类药物不应答或超进展,与TGF-β有关。这种双靶点抑制PD-1和TGF-β,可能会有更好的治疗效果。

目前已有的临床研究数据显示该药物较其他抗癌药物(包括其他PD-(L)1药物)有着巨大的优势,因此市场前景很被业界看好。值得一提的是,刚在我国上市的Opdivo(O药)和Keytruda(K药)在国内上市一个月的销售额就分别达到了1.9亿和1.5亿元,因此,疗效更佳的M7824如果成功上市,必将快速成为肿瘤界的重磅药物。

二代PD-1单抗药物M7824寻求国内上市 潜力超OK药

图1 截取自CDE官网

1、药物开发人员为何开发二代PD-1

免疫检查点抑制剂失效率太高!这就是最大的理由。

研究显示,包括肺癌乳腺癌结肠癌、黑色素瘤和淋巴瘤等在内的众多癌症都是通过刺激机体免疫抑制,从而逃脱免疫监视而危害患者。

为此,免疫疗法应运而生,免疫疗法的主要原理是通过抗体结合免疫抑制分子(如大家熟知的CTLA-4和PD-(L)1)。抗体与这些免疫抑制分子结合后可使免疫细胞重新激活,进而进攻癌细胞。

问题在于,虽然PD-1等免疫检查点抑制剂对一些患者的肿瘤治疗显示了优秀的疗效,但仍然对很多患者无法显示疗效,失效率太高一直是让研究人员头疼的一件事。进一步的研究证实,肿瘤细胞产生的转化生长因子(TGF-β)是导致免疫检查点抑制剂失效的一个重要原因。

由此,药物开发人员尝试在一代PD-1抑制剂的基础上引入TGF-β,由此可以同时抑制PD-1和TGF-β,二代PD-1(Y-traps)也由此应运而生。

2、新型双功能免疫治疗药物Y-traps的诞生

正如上面所说,二代PD-1--Y-traps这一概念的提出,正是基于研究人员在寻找PD-1等免疫检查点抑制剂失效原因的时候发现TGF-β在期间行驶的重要作用。

所谓Y-traps(图2),Y代表的是Y形,该类药物是将靶向抗体(如PD-1)融合到"traps"中,并同时基于TGF-β受体也设计了一个"traps", 由此屏蔽TGF-β的作用。

二代PD-1单抗药物M7824寻求国内上市 潜力超OK药

图2 新型双功能免疫治疗药物Y-traps

Y-traps这一概念被提出之后,迅速得到了广大药物开发人员的认可,相继有CTLA-4抗体与TGFβ trap融合药物、PD-L1抗体与TGFβ trap融合药物被报道,并在临床上得到了疗效确认。

3、关于M7824

M7824是德国默克公司MERK研发的一种双功能融合蛋白,由程序性死亡配体1(PD-L1)单克隆抗体融合人转化生长因子-β(TGF-β)受体II的细胞外结构域组成。因此,该药物可以作用TGFβ和PD-L1两个靶点,大地提升药物的有效率,并降低联合用药的副作用。该药物的临床前动物试验数据显示有效率高达100%。

在今年(2018年)召开的ASCO年会,默克公司公布的关于M7824二线治疗非小细胞肺癌的I期临床研究结果显示,对于PD-L1≥80%的强阳性患者来说,M7824的客观缓解率高达71.4%,具有巨大的治疗应用潜力。

小结

现有的研究结果显示了二代PD-1药物--M7824在有效率、副作用上较原有检查点抑制剂均有显著优势。我国肿瘤患者基数巨大,目前,PD-1药物Opdivo(O药)和Keytruda(K药)已经在我国上市,迅速惠及到了我国很多肿瘤患者。而M7824作为PD-1加强版,其市场潜力巨大,可以预知,该药物一旦在我国上市,定可迅速夺取我国肿瘤药物市场份额。

相关资料:

Knudson KM, Hicks KC, Luo X, Chen JQ, Schlom J, Gameiro SR. M7824, a novel bifunctional anti-PD-L1/TGFβ Trap fusion protein, promotes anti-tumor efficacy as monotherapy and in combination with vaccine. Oncoimmunology. 2018 Feb 14;7(5):e1426519.


Lan Y, Zhang D, Xu C, Hance KW, Marelli B, Qi J, Yu H, Qin G, Sircar A, Hernández VM, Jenkins MH, Fontana RE, Deshpande A, Locke G, Sabzevari H, Radvanyi L, Lo KM. Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Sci Transl Med. 2018 Jan 17;10(424). pii: eaan5488.

来源:CPhI制药在线
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