Annals of Surgery：循环肿瘤DNA评估预测局部晚期食管鳞状细胞癌患者术后复发风险：一项前瞻性观察研究

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）已成为评估多种恶性肿瘤分子残留病变（molecular residual disease，MRD）的有前景的生物标志物。然而，目前评估ctDNA在预测食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者复发风险中效用的研究尚有限。本前瞻性观察研究旨在评估接受新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）联合根治性手术的局部晚期ESCC患者中，ctDNA分析在预后评估中的作用。

本研究前瞻性纳入了计划接受新辅助化疗后手术的局部晚期ESCC患者。本研究采用个性化的、肿瘤知情的16重mPCR-NGS检测方法，在多个时间点（NAC前、NAC后但手术前、手术后以及随访期间的纵向时间点）对ctDNA进行了回顾性分析。

本研究共纳入了28例接受根治性手术且肿瘤组织样本成功进行全外显子组测序分析的患者。

NAC前后及术后4周的ctDNA检出率

在基线时（NAC前；N=28）具有可用ctDNA结果的患者中，ctDNA在I期疾病患者中的检出率为50%（1/2），在II期（3/3）、III期（15/15）和IV期（8/8）疾病患者中的检出率均为100%。各阶段总体ctDNA检出率在NAC后（手术前）为33.3%（9/27），在微小残留病灶（MRD）窗口期间为17.86%（5/28），在监测窗口期间为31.82%（7/22）。

NAC后的ctDNA状态、pCR评估、肿瘤退缩分级及与结局的关联

在NAC后具有可用ctDNA结果的患者中（N=27），ctDNA阳性患者的复发率为77.8%（7/9），而ctDNA阴性患者的复发率为27.8%（5/18），且ctDNA阳性患者的无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）显著差于ctDNA阴性患者（HR：4.56，P=0.01）。根据ctDNA清除状态对患者进行分层，与持续清除的患者相比，未清除ctDNA（中位RFS：7.85个月；HR：8.72，95% CI：1.80-42.22，p=0.0072）或短暂清除（中位RFS：15.7个月；HR：6.71，95% CI：1.09-41.35，p=0.04）的患者RFS更差。最后，与ctDNA阴性且未达到pCR的患者相比，NAC后仍为ctDNA阳性且无法达到pCR的患者RFS降低（HR：4.68，95% CI：0.57-38.18，p=0.149）。

术后ctDNA状态及从NAC后至术后MRD窗口的ctDNA动态变化与结局的关联

在MRD窗口（术后2-16周）内具有可用ctDNA结果的患者中（N=28），ctDNA阳性患者的复发率为100%（5/5），而ctDNA阴性患者的复发率为30.4%（7/23）。此外，ctDNA阳性患者的无复发生存期（RFS）更差（HR：30.99，95% CI：5.66-169.63，p<0.0001）。关于术后清除情况（在MRD时间点），9/27的患者在post-NAC后ctDNA呈阳性，其中55.6%（5/9）的患者在MRD窗口（术后2-16周）内清除了其ctDNA。在MRD窗口期间的多变量分析显示，与其他临床病理因素相比，ctDNA状态是复发最重要的独立危险因素（p<0.001）。在监测期间（>16周后的MRD窗口）分析的患者（N=28）中观察到类似趋势。与ctDNA阴性患者相比，ctDNA阳性患者的复发率更高（85.7% vs. 6.7%），且RFS显著降低（ctDNA阳性患者的中位RFS为13.8个月，而ctDNA阴性患者未达到中位RFS；HR：27.34（3.08-242.53）；p=0.003）。

综上所述，本研究表明，特别是在NAC后和手术后的环境中，基于ctDNA的MRD评估可能对评估ESCC患者具有价值。

原始出处：

Takei S, Kotani D, Laliotis G, Sato K, Fujiwara N, Kawazoe A, Hashimoto T, Mishima S, Nakayama I, Nakamura Y, Bando H, Kuboki Y, Sakashita S, Spickard E, George GV, Dutta P, Sharma S, Malhotra M, Sethi H, Jurdi A, Liu MC, Yoshino T, Shitara K, Kojima T, Fujita T. Circulating Tumor DNA Assessment to Predict Risk of Recurrence after Surgery in Patients with Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Prospective Observational Study. Ann Surg. 2025 Mar 21. doi: 10.1097/SLA.0000000000006699. Epub ahead of print. PMID: 40115982.