IVD前沿丨1型糖尿病异质性特征的精确诊断工具

1型糖尿病(T1D)是由免疫介导的产生胰岛素的胰腺β细胞的破坏引起的。临床疾病的特点是进行性高血糖，如果不及时治疗，可导致酮症酸中毒和死亡。在T1D的进展、表现和对干预措施的反应方面存在巨大的异质性，精确的诊断方法可能是必要的。

近日，Communications medicine上发表了一篇以T1D诊断为重点的系统评价，代表ADA/EASD PMDI撰写，作为支持第二届国际精准糖尿病医学共识报告的综合证据评估的一部分。在这篇系统综述中，作者探索并总结了胰岛自身抗体在用于识别疾病表现和进展的证据。研究结果表明，在诊断前应用自身抗体特征，特别是与年龄和遗传风险相关的抗体特征，更能理解T1D进展。作者还提出了一份基于胰岛自身抗体的方法清单，可提高基于自身抗体的精准医学在T1D中的适用性。

图片来源：Communications medicine

主要内容

一、诊断前

发展为3期T1D的风险随着自身抗体数量的增加而增加

2013年，一项大型出生队列(DAISY、DIPP、BABYDIAB、BABYDIET)的综合分析显示，T1D风险随着自身抗体阳性数量的增加而逐渐增加。在585名具有至少两种自身抗体的儿童中，84%在15年的随访中患上了1型糖尿病。一旦多种胰岛自身抗体呈阳性，糖尿病进展的终生风险接近100%。

血清转化年龄越小，发展到3期T1D的速度越快

在DAISY队列中对2500多名有T1D遗传风险的儿童进行的纵向评估显示，T1D诊断的进展速度与血清转化年龄密切相关。这些发现在随后的许多T1D筛查研究中得到了重复。血清从单一到多重自身抗体阳性转化的频率随着年龄的增长而下降。随着年龄的增长，单一和多种自身抗体的风险和发展速度呈指数下降。

胰岛自身抗体类型 (IAA, GADA, IA-2A, ZnT8A, ICA)影响进展

除了自身抗体数量外，自身抗体类型可用于更精确地划分T1D进展的风险。总的来说，IA-2A和ZnT8A阳性都与T1D致病性增加有关。儿科人群中，IA-2A阳性会伴随着其他胰岛自身抗体的发展。当儿童和成人人群一起评估时，ZnT8A阳性最常与其他自身抗体的发展相关。GADA和IAA从单一自身抗体阳性到阴性的逆转较为频繁，而IA-2A和ZnT8A14则不常见。<20岁受试者的多因素分析显示，IA-2A、IAA、ICA和ZnT8A阳性均能独立预测糖尿病进展，但GADA不能。

自身抗体产生的顺序随年龄而变化，并影响进展的风险

多项纵向研究表明，根据血清转化的年龄，出现的第一个自身抗体有显著差异。在2岁及以下的儿童中，IAA滴度异常最常首先出现，而3-5岁儿童更常血清转化为GADA阳性。几乎所有进展为T1D的幼儿都是IAA阳性。当IAA首先发生时，从单个自身抗体发展为多个自身抗体的风险随着年龄的增长而迅速下降。当GADA首先发展时，也观察到风险随着年龄的增加而降低，但风险降低不如IAA明显。

自身抗体的加入提高了遗传风险分层预测进展的性能

T1D的最高遗传风险与编码MHC II类分子的基因有关。对于单个自身抗体阳性个体，自身抗体阳性和高风险等位基因的组合改善了风险预测，年龄较小、HLA-DQ2/ DQ8基因型和IAA阳性作为更快速的血清转化为多个自身抗体阳性的独立预测因子。与年龄、HLA-DQ基因型和自身抗体数量无关，IA-2A或ZnT8A存在时，进展更快。使用多种遗传因素来预测疾病进展的遗传风险评分的性能也显示出有可能通过添加自身抗体特征而得到改善，可以提高阳性预测值。

自身抗体滴度的阳性预测值因类型而异

许多研究还测量了自身抗体滴度。只有较高的IAA和IA-2A滴度被证明与更快的疾病进展有关。较高的平均IAA和IA-2A水平与T1D风险增加相关，但与GADA水平无关。加入自身抗体滴度并没有改善基于口服糖耐量试验的预测模型，IAA滴度在糖耐量异常亚组中也没有显著的预测价值。

特异性自身抗体检测方法影响风险分层

自身抗体测定方法主要是放射结合(RBA)或放射免疫测定(RIA)，其他方法包括ELISA、其他竞争和非竞争结合测定以及间接免疫荧光。不同测定方法比较结果表明，ECL检测具有更高的阳性预测值，更敏感，比传统的RBA检测更早地定义血清转换。

诊断前的关键主题总结。图片来源：Communications Medicine

二、诊断时

多项研究表明，诊断时自身抗体类型随年龄的不同而不同。与发病时的儿童相比，成人ICA阳性或IA-2A阳性的可能性较小；GADA阳性率没有差异。在中国T1D患者中，急性起病T1D儿童IA-2A、ZnT8A和多种自身抗体阳性的患病率高于成人。早期产生自身抗体并发展为T1D的儿童在诊断时具有较少的功能性β细胞质量和较高的糖尿病酮症酸中毒(DKA)发生率。没有特异性阳性自身抗体类型(GADA、IA-2A、IAA、ZnT8A)与儿童DKA严重程度一致相关。

诊断时的关键主题总结。图片来源：Communications Medicine

三、确诊后

这组研究得出的结论差异很大；一个普遍的主题是，诊断时自身免疫较低(由自身抗体滴度和数量反映)更常与残留c肽较多和更明显的部分缓解相关。IAA阳性与诊断后更快的c肽下降相关，而GADA或IA-2A阳性未发现相关。

诊断后的关键主题总结。图片来源：Communications Medicine

四、治疗反应

疾病改善疗法测试，其中3个试验旨在测试针对特定自身抗体阳性个体的特定抗原的药物，总体结果为阴性。在IA-2A阳性个体中，环孢素免疫抑制往往效果较差，但在IA-2A阴性个体中，环孢素免疫抑制可降低胰岛素需求并增加c肽分泌。抗cd3预防试验中，ZnT8A阴性时治疗反应更大，而其他自身抗体与临床反应没有很强的相关性。B细胞消耗剂利妥昔单抗抑制IAAs，然而，没有分析IAA阳性是否与治疗反应相关。

改善疗法治疗反应的关键主题总结。图片来源：Communications Medicine

五、偏倚分析风险

审稿人对与自身抗体检测质量相关的特定指标以及总体研究设计进行了评估。在纵向研究中，对随访的脱落通常没有记录。此外，鉴于自身抗体发现与年龄的相互作用，考虑与年龄和其他混杂因素的关系是至关重要的。最后，临床试验中许多自身抗体亚群的分析都是事后评估，因此，特征与治疗反应的关联将需要在专门为这些亚群设计的试验中得到证实。

质量评估还涉及研究设计的其他方面。在大多数的论文中，研究参与者组都是从相似的人群中招募或确定的。验证抗体作为跨不同人群精确诊断的工具，对于确保更广泛的适用性将是重要的。

文献检索结果的质量评估。图片来源：Communications Medicine

六、提高胰岛自身抗体精准医学研究质量和适用性需要考虑的问题

为了帮助潜在的精确应用和评估潜在的偏倚风险，作者提供了一个建议清单，用于在T1D诊断前后应用胰岛自身抗体检测表型异质性的研究。此外，对其他个体特征的系统回顾，如遗传学、代谢功能和其他免疫发现，可能会为将这些特征应用于精确T1D诊断的策略提供进一步的证据。

提高胰岛自身抗体精准医学研究质量和适用性需要考虑的问题。图片来源：Communications Medicine

七、结论与讨论

此综述支持T1D分期的广泛应用，可使用自身抗体数量来指导判断T1D的风险。此外研究结果还支持了其他人的结论，即其他抗体特征，如抗体滴度、类型和顺序，可以与自身抗体数量一起使用，以更精确地划分当前的分期范式。

分析支持了胰岛自身抗体可能是在临床诊断之前确定T1D异质性的最有用的方法。进一步的好处可能是将它们纳入风险评分，包括自身抗体数量以外的特征，并考虑年龄和遗传因素。年龄对T1D发展异质性有强烈影响。这表明：(1)在筛选和预测研究中使用自身抗体的建议需要考虑按年龄组分层，(2)自身抗体研究的分析方法应包括解决年龄影响的策略。在治疗过程中、治疗后以及治疗反应中使用抗体的证据不那么有力。使用胰岛自身抗体特征来预测对疾病改善治疗的反应的证据是有限的。

展望未来，经过深思熟虑设计的前瞻性分析将测试这些与疾病改善疗法之间的关系，这对于进一步应用这些观察结果和发展精准医学方法来治疗T1D疾病改善疗法至关重要。