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Nature:TLR7功能获得性遗传变异导致人类狼疮

Tags: 狼疮   MYD88   TLR7   功能获得性突变   自身免疫相关B细胞   鸟苷      更新:2022-05-14

     虽然间接证据支持增强的Toll样受体7 (TLR7)信号传导是人类系统性自身免疫性疾病的一种机制,但缺乏TLR7基因变异导致狼疮的的证据。在这篇论文中,研究人员讲述了由 TLR7获得性功能变异引起的人类系统性红斑狼疮。

     TLR7是一种病毒RNA的传感器,可与鸟苷​​结合。研究人员在一名患有严重狼疮的儿童中发现了一种以前未描述的错义突变TLR7Y264H,并在其他狼疮患者中发现了其他变异。 TLR7Y264H变异选择性地增加了对鸟苷和2',3'-cGMP的感知,并且把这个变异引入小鼠后足以引起狼疮。该研究表明,增强的TLR7信号传导驱动B细胞受体(BCR)激活的不成熟B细胞存活异常,并且以细胞固有的方式积累CD11c+自身免疫相关B细胞和生发中心B细胞。滤泡和滤泡外辅助T细胞也增加,但这些表型是细胞外源性的。MyD88TLR7下游的衔接蛋白)的缺失挽救了自身免疫、异常B细胞的存活以及所有细胞和血清学表型。尽管在TLR7Y264H小鼠中存在显著的自发生发中心形成,但自身免疫并未因生发中心缺乏而得到改善,这表明致病性B细胞起源于滤泡外的自身免疫相关B细胞。

    该研究确定了TLR7功能获得性突变可引起B细胞驱动的自身免疫,包括SLE,因为对鸟苷的亲和力增加,导致TLR7激活阈值降低由于增强TLR7信号,阻断TLR7本身或MyD88的疗法可能与阻断SLE患者生发中心的疗法相比更有效。这为治疗性 TLR7或MyD88抑制铺平了道路。

 

出处:Brown, G.J., Cañete, P.F., Wang, H. et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04642-z

作者:彼岸河边草 来源:MedSci原创
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