NEJM：间歇性禁食真能让我们更加健康长寿吗？

我们迎来崭新的2020年，对于许多人而言，新的一年往往是养成新的习惯并重新致力于个人健康的时候。

在过去20年里，间歇性禁食已经成为很多人最受欢迎的健康和健身方式之一，而且有研究认为这种策略能够帮助减肥、增强机体经历并延长寿命。

那么这种饮食策略背后是否有一定的科学依据呢？

日前，一项刊登在国际杂志The New England Journal of Medicine 上题为“Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease”的综述文章中，来自约翰霍普金斯大学医学院的研究人员揭示了间歇性禁食对机体健康、衰老和疾病的影响效应。

1997年，研究者Weindruch和Sohal等人在NEJM杂志上刊文表示，在动物机体中通过减少其一生中食物的食物供应（即热量限制）或会对其机体衰老和寿命产生明显的影响效应；

研究者认为，热量限制所带来的健康效应是因为机体中有害活性氧自由基产生的被动减少所致，当时，人们还并未普遍认识到，因限制热量摄入，啮齿类动物通常会在食物供应后的几个小时内消耗掉其每日所有的食物分配，因此其每天的禁食时间长达20小时，在这段时间内动物机体通常会发生生酮作用。

从那时候开始，研究人员进行了大量动物研究和对照间歇性禁食的临床研究，尽管间歇性禁食对对机体寿命的影响是可变的，但对小鼠和非灵长类动物进行的研究表明，热量限制会对机体健康寿命产生持续影响。


研究最多的间歇性禁食策略通常分为三类：

1）每日限时进食，将每天进食时间缩小至6-8小时；
2）所谓的5:2间歇性禁食，即每周有两天仅吃一顿中等量的餐食；
3）隔日禁食。在动物和人体中进行的研究表明，间歇性禁食所带来的健康效益或许并不只是减少自由基产生或体重减少所带来的结果，而是间歇性禁食会引发在进化上保守的适应性细胞效应，这些效应通常能以一种特殊的方式被整合到器官之间和内部，而这种方式能改善机体葡萄糖的调节、增加压力耐受并抑制机体炎症发生。

在禁食期间，细胞会激活特殊通路，从而增强抵御氧化性压力好代谢应激的内在防御机制，并有效去除或修复损伤性的分子；

而在机体摄食期间，细胞会参与到组织特异性生长和可塑性的过程中去，然而，很多人一天会吃三顿饭而且还有很多零食，所以其机体中间歇性禁食并不会在其体内发生。

这篇综述性文章中，研究人员回顾了对动物和人类机体的研究，相关研究揭示了间歇性禁食如何影响机体总体的健康指标并减缓或逆转机体的衰老和疾病进程。

首先，研究者描述了最常研究的间歇性禁食测录以及机体对该策略所产生的代谢和细胞效应；随后研究者介绍并讨论了临床前研究和最近的临床研究结果，这些研究检测了健康人群和代谢性障碍（肥胖、胰岛素耐受、高血压等）患者所采用的间歇性禁食策略，最后研究人员提供了关于间歇性禁食方法的相关实用信息等。


间歇性禁食和代谢开关

葡萄糖和脂肪酸是细胞的主要能量来源，进餐后，葡萄糖会被当做机体能量，而脂肪会以甘油三酯的形式被储存到脂肪组织中；在禁食期间，甘油三酯会被分解成为脂肪酸和甘油（充当能量）；肝脏会将脂肪酸转化为酮体，从而在禁食期间为机体许多组织（尤其是大脑）提供主要的能量来源。

在进食状态下，酮体在血液中的水平处于较低状态，在人类机体中，禁食后酮体的水平会在8-12个小时升高，最终在24小时升高到2-5 mM的水平。

在啮齿类动物机体中，血液中酮体水平的升高会发生在禁食开始的4-8小时内，同时在24小时时达到毫摩尔的水平。这一反应时间提示了在间歇性禁食策略中禁食的适当时间。

酮体不仅仅是禁食期间的燃料，其还是一种对机体细胞和器官功能能产生重要影响的信号分子，酮体能够调节影响机体健康和衰老的多种蛋白和分子的活性和表达，比如PGC-1α分子、NAD+、PARP1、CD38等。

通过影响这些主要的细胞通路，禁食期间所产生的酮体就会对机体系统性代谢产生深远的影响，此外，酮体还能够刺激大脑衍生的神经营养因子基因的表达，进而影响大脑健康和神经变性疾病的发生。


间歇性禁食和压力耐受性

大多数器官都会对间歇性禁食产生反应，从而使得有机体能够耐受或者克服挑战，随后恢复体内平衡，反复暴露于禁食期会产生持续性的适应性反应，从而就能赋予机体对后期挑战的耐受性。

细胞会通过参与协调的适应性压力反应来对间歇性禁食产生反应，从而增加机体的抗氧化防御机体的表达、DNA修复、蛋白质质量控制、线粒体的生物发生、细胞自噬等，同时还能下调机体的炎症表现，这些对禁食和进食的适应性反应在整个群体中都处于保守状态。


间歇性禁食对健康和衰老的效应

直到最近，对热量限制和间歇性禁食的研究都集中到了衰老和寿命的研究领域，经过近一个世纪对动物热量限制的研究后，研究人员发现，减少食物的摄入量能够有效延长机体寿命。

在人类机体中间歇性禁食干预策略能够改善机体肥胖、胰岛素耐受、血脂异常、高血压和机体炎症；间歇性禁食似乎能在很大程度上产生机体健康效益，而不仅仅是减少热量摄入。


间歇性禁食对机体和认知的影响

在动物和人类机体中，间歇性禁食能够改善机体的功能，比如，尽管拥有相似的体重，但隔日禁食的小鼠似乎比无限制获取食物的小鼠有着更好的跑步耐力，而且每天定时限制喂食或隔日禁食的动物也具有较好的机体平衡和协调性。

每天禁食16个小时的年轻男性能在2个月的抗阻训练中减掉机体脂肪，同时还会保持肌肉的质量。

动物研究表明，间歇性禁食能够增强多个领域的认知能力，包括空间记忆、联想记忆和工作记忆，而隔日禁食和每天热量限制则能逆转肥胖等多种疾病所产生的不良影响。


间歇性禁食的临床应用

研究人员发现，间歇性禁食能够改善机体的胰岛素耐受性、抑制高脂肪饮食所诱发的肥胖，并能减缓糖尿病视网膜病变；间歇性禁食能改善动物和人类机体中多项心血管健康的指标，包括血压、静息心率、HDL和LDL的水平、甘油三酯、葡萄糖、胰岛素和胰岛素的耐受性。

大量动物研究表明，每日热量限制或隔日禁食能够减少啮齿类动物在正常衰老过程中机体自发性肿瘤的产生，并能抑制多种诱导性肿瘤的发生，同时还能增强肿瘤对化疗和放疗的敏感性，间歇性禁食被认为会损伤癌细胞的能量代谢，抑制其生长并促使癌细胞对临床疗法变得敏感。

大量临床前研究证据表明，隔日禁食能够减缓阿尔兹海默病和帕金森疾病动物模型机体疾病的进展和发生，间歇性禁食能通过多种机制来增强神经压力的耐受性，这其中就包括增强线粒体的功能、刺激细胞自噬、促进神经营养因子的产生、刺激DNA修复和抗氧化性防御能力等。

研究者还发现，间歇性禁食能够改善哮喘、多发性硬化症和关节炎的进展和疾病症状；间歇性禁食还能够减少动物模型的组织损伤、改善其创伤性和缺血性的组织损伤。

关于间歇性饮食的实际应用，Mattson等人认为，我们需要克服客观的障碍，同时我们的身体还需要一段时间才能适应间歇性的禁食模式，目前很多医生还没有接受过特定间歇性禁食干预的培训。

临床前研究和临床试验结果表明，间歇性禁食对许多健康状况都能带来广谱性的益处，比如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和神经性障碍等。动物模型研究结果表明，间歇性禁食能够改善其整个生命周期的健康状况，而临床研究主要涉及相对较短时间内的干预措施，通常需要几个月时间。

目前研究人员还不确定人们是否能够维持多年的间歇性禁食策略以及其是否真的能在动物机体中所产生相应的潜在效益，此外，临床研究重点集中在过重的年轻人和中年人群体中，研究者还无法将在这些研究对象中所观察到的间歇性禁食效益扩展到其他年龄组人群中。

尽管研究人员并未完全阐明其中的特殊机制，但间歇性禁食所带来的健康效益主要涉及代谢转换和细胞压力耐受性；然而有些人无法或不愿意遵循这种间歇性禁食策略，通过深入理解将间歇性禁食与广泛健康效益相关联的过程，研究人员或许能开发出靶向性的疗法来模拟间歇性饮食所带来的效益，同时还不必实质性地改变人们的饮食习惯。

在动物模型中研究热量限制和间歇性禁食的机制或能帮助开发并检测新型的药理学干预措施（旨在模拟间歇性禁食所带来的健康效益和疾病修饰效应），相应的离子包括给机体代谢带来轻微挑战的药物（2-脱氧葡萄糖、二甲双胍和线粒体解偶联制剂等）、促进线粒体生物获能（酮酯或烟酰胺核苷）、或抑制mTOR通路（西罗莫司）。然而，来自动物模型的可用数据表明，诸如此类药理学措施的安全和有效性可能并不如间歇性禁食策略。


参考资料：
【1】Rafael de Cabo, Mark P. Mattson. Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease, N Engl J Med 2019; 381:2541-2551 doi:10.1056/NEJMra1905136
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1905136?query=featured_home
【2】Intermittent fasting: live 'fast,' live longer?
https://medicalxpress.com/news/2019-12-intermittent-fasting-fast-longer.html
来源：梅斯医学