【论著】颅内血管内治疗术后迟发性非缺血性脑增强病变临床特征分析并文献复习

摘要:目的 探讨颅内血管内治疗(EVT)术后迟发性非缺血性脑增强(NICE)病变的临床特征｡ 方法 回顾性连续纳入2015年1月至2022年12月解放军总医院第三医学中心神经内科因脑梗死或颅内动脉瘤疾病行EVT术后出现NICE病变患者的病历资料｡设定主题词,在中国知网､万方医学和PubMed数据库中进行文献检索,检索日期自2008年1月1日至2022年12月1日｡分析所诊病例及文献病例的基线资料(年龄､性别)､临床资料[临床症状､发病时间､治疗方法(药物､使用方法)､遗留症状､EVT原因]､影像学资料[T1 加权成像(T1WI)､T2 加权成像(T2WI)序列､液体衰减反转恢复(FLAIR)序列､扩散加权成像(DWI)序列､表观扩散系数序列､增强后T1WI､磁敏感加权成像(SWI)､T2*WI序列]､预后及随访资料(随访时间､随访方式及随访结果)等,评估病变分布范围､病变位置T2WI及FLAIR信号改变､病变部位弥散是否受限､是否有病灶周围水肿带,记录增强扫描强化病灶的部位､形状以及SWI 或T2*WI 是否存在低信号等｡ 结果 纳入文献病例42例,解放军总医院第三医学中心所诊患者1例,共43例NICE病变患者｡43例患者中,男5例,女38例,男∶女为1∶ 7.6;年龄33 ~ 71 岁,平均(52. 1 ± 1. 5)岁;5 例为机械取栓术后,38 例为动脉瘤EVT术后;EVT术后发生NICE症状的中位天数为35(21,56)d;前､后循环发病患者分别为33､10 例,前循环与后循环发病比例为3. 3 ∶ 1;最常见的症状为偏瘫(16 / 43)､头痛(12 / 43)､失语(8 / 43)和癫痫样发作(7 / 43),另有6例无症状患者｡43例NICE病变患者影像学表现:NICE病变均位于EVT治疗血管的同侧,43例患者颅内均有不同程度白质血管源性水肿区,白质病变分布范围位于EVT治疗血管的供血区域内占比为35 / 43,多发强化病灶以结节状强化最为常见(38 / 43),SWI或T2*WI序列病变区可见边界清晰的点状或结节状低信号者占比为4 / 43,周围无明显水肿带,NICE的病灶具有可逆性｡经3 ~ 24个月随访,33例患者症状缓解,颅内病灶消失,10例患者仍有遗留症状与颅内病灶｡ 结论 颅内EVT术后NICE病变的临床表现多样,缺乏特异性,其临床症状与颅内病灶具有可逆性､良性病程的特点｡该病变特征性MRI表现为EVT血管同侧伴血管源性水肿区及多发增强病灶｡若EVT术后患者出现神经系统临床表现,除常规DSA复查,还应进行MR随访,包括头部MR平扫与增强､MR血管成像等,有助于早期发现病变,避免误诊及漏诊｡

迟发性非缺血性脑增强(non-ischemic cerebral enhancing,NICE)病变是指因脑梗死或颅内动脉瘤等疾病行血管内治疗(endovascular treatment,EVT)后,颅内延迟出现点状､结节状或环状强化病灶,病变沿EVT区域内血管分布,病变周围伴水肿,且未混杂其他疾病,是EVT术后的罕见并发症｡随着神经介入材料和技术的发展,EVT 作为治疗动脉瘤及脑梗死的一种安全有效的技术已被广泛接受｡血管内装置多涂有亲水性聚合物涂层,可以最大程度地减少操作中与血管内壁的摩擦,降低导丝与导管的摩擦力,减少血管内皮损伤,避免动脉血管痉挛,从而更顺畅地完成操作｡然而,国外已有多项关于EVT术后,尤其是动脉瘤栓塞术后发生NICE 病变的报道｡本研究以“颅内动脉瘤”“机械取栓术”“血管内治疗”“迟发性非缺血性脑增强/迟发性白质脑病”“金属过敏/异物反应/肉芽肿”为主题词,在中国知网､万方医学数据库中对NICE病变的相关研究进行检索,设定2008年1月1日至2022年12月1日为检索日期,经检索尚未见国内报道｡因此,本研究结合解放军总医院第三医学中心的病例资料,对已报道的NICE 病变患者临床特点进行文献复习,拟探讨NICE患者的临床､影像学特征及转归,为临床诊治提供参考｡

1 对象与方法

1. 1 对象

回顾性连续纳入2015 年1 月至2022 年12 月解放军总医院第三医学中心神经内科因脑梗死或颅内动脉瘤行EVT术后出现NICE病变患者的病历资料｡纳入标准:(1)既往有明确因脑梗死或颅内动脉瘤行EVT 史｡(2)影像学满足NICE 的表现,即①EVT 24 h 后,MR增强扫描显示血管远端区域点状､结节状或环形增强病灶;②病灶同侧半球血管源性水肿区,可见片状或大片状长T1､T2信号,液体衰减反转恢复(FLAIR)序列呈高信号,多数扩散加权成像(DWI)未见弥散受限,表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)图呈高信号改变｡排除标准:(1)临床资料及随访资料不完整;(2)可逆性后部脑病､淋巴瘤､脑淀粉样血管病相关炎性反应､颅内转移瘤､神经系统脱髓鞘疾病等其他可导致类似影像学改变的疾病;(3)难以完成随访｡

本研究方案经解放军总医院伦理委员会审核批准(伦理号:HZKY-PJ-2020-44),患者签署了诊疗知情同意书｡

1. 2 文献复习

以“颅内动脉瘤”“机械取栓术”“血管内治疗”“迟发性非缺血性脑增强/迟发性白质脑病”“金属过敏/异物反应/肉芽肿”为主题词,在中国知网､万方医学数据库中检索;以“Intracranial Aneurysm /complications / surgery”“mechanical thrombectomy”“Endovascular Procedures / adverse effects”“Cerebral Enhanced Lesions / Non-ischemic cerebral enhancing”为主题词,在PubMed数据库中检索｡充分阅读检索到的文献及其参考文献,并手工检索初始检索公式中未捕获的论文,提取并总结相关信息｡检索日期设定自2008年1月1日至2022年12月1日｡

文献纳入标准:(1)文献类型包括NICE病例系列研究､病例报告;(2)文献内容涉及临床特征､影像学､治疗及预后等;(3)发表文献以中文或英文撰写｡

文献排除标准:仅有摘要,无全文;无详细的一般资料､影像学资料､预后或随访资料｡

1. 3 研究方法及评价标准

分析所诊病例及文献病例的基线资料(年龄､性别)､临床资料[临床症状､发病时间､治疗方法(药物､使用方法)､遗留症状､EVT原因]､影像学资料[T1加权成像(T1 weighted imaging,T1WI)､T2 加权成像序列(T2 weighted imaging,T2WI)､FLAIR序列､DWI序列､ADC 序列､增强后T1WI､磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)或T2*加权成像序列(T2*weighted imaging,T2* WI)序列]､预后及随访资料(随访时间､随访方式及随访结果)等｡

影像学评价由2 名神经科医师独立完成,评估病变分布范围､病变位置T2WI及FLAIR信号改变､病变部位弥散是否受限､是否有病灶周围水肿带,记录增强扫描强化病灶的部位､形状以及SWI 或T2*WI是否存在低信号等｡若出现意见分歧,则与1名神经影像学专家商议后达成最终结果｡

1. 4 随访方法

出院后3个月对患者进行门诊随访,影像学随访采用头部MRI｡预后的判断依据为是否遗留神经系统缺损症状及有无复发｡

1. 5 统计学分析

采用SPSS 25. 0统计软件进行数据分析｡采用Shapiro-Wilk检验对计量资料进行正态性分析,符合正态分布的计量资料以x- ± s表示,不符合正态分布的计量资料使用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示｡

2 结果

2. 1 临床病例

2. 1. 1 所诊病例:患者女,63 岁,因“头痛､左侧肢体无力3 d”于2019 年12 月23 日入住解放军总医院第三医学中心神经内科｡入院前1 个月,因动脉瘤破裂致急性蛛网膜下腔出血而行支架辅助下右侧后交通动脉动脉瘤栓塞术｡术中通过微导管放入1 个铂钨合金线圈及1 枚支架,造影显示支架位置理想;经全释放弹簧圈后继续填入数枚弹簧圈,造影显示瘤腔致密栓塞｡术后恢复良好｡此次因患者出现头痛､左侧肢体无力入院｡入院时行头部MRI,示右侧额､顶､颞､枕叶不规则斑片状长T1､T2 信号(图1a､1b)､FLAIR序列呈高信号(图1c)､DWI序列呈稍高信号(图1d);头部增强MRI 示,右侧额､顶､颞､枕叶见多发小环形､点状､小结节状强化病灶(图1e)｡初步诊断:颅内病变待查｡给予阿司匹林肠溶片､硫酸氢氯吡格雷抗血小板聚集､瑞舒伐他汀钙片调脂稳定斑块等对症治疗1 个月,患者头痛稍缓解,肢体力量无变化,出院时(2020年1月13日)复查头部MRI,颅内增强病灶较入院时减少(图1f)｡病情好转出院｡出院诊断:NICE｡出院后1 年(2021 年1 月7 日)随访,患者头痛消失,左侧肢体乏力恢复;头部MRI提示颅内增强病灶消失(图1g);DSA示颅内外血管走行正常｡

2. 1. 2 文献病例:按检索条件,获得英文文献36 篇,中文文献0篇;按文献纳入与排除标准,最终获得有详细临床及影像学资料的文献22 篇,共42例NICE患者,其中37例为颅内动脉瘤行EVT术后,5例为颅内机械取栓术后｡42 例NICE 患者中,男5例,女37例;年龄33 ~ 71岁｡

2. 2 一般情况及临床表现

所诊病例及文献病例共43 例,其中年龄33 ~71 岁,平均(52. 1 ± 1. 5)岁,男∶女为1 ∶ 7. 6(5/ 38);EVT术后发生NICE症状的时间为1 ~ 480 d,中位天数为35(21,56)d;38例为动脉瘤行EVT术后患者,5例为脑梗死机械取栓术后患者;前循环与后循环发病比例为3. 3∶ 1(33 / 10);常见症状占比由高到低依次为偏瘫(16 / 43)､头痛(12 / 43)､失语(8 / 43)､癫痫样发作(7 / 43)､短暂性神经功能缺损(4 / 43)､共济失调(4 / 43)､步态异常(3 / 43)､感觉异常(3 / 43)､偏盲(3 / 43),部分患者可见肢体麻木(2 / 43)､视觉闪光(2 / 43)､面瘫(2 / 43)､认知障碍(2 / 43)､精神症状(2 / 43),极少患者出现吞咽困难(1 / 43),另有6 例无症状患者｡见表1｡

2. 3 影像学特征

43例NICE病变患者影像学特征:(1)病灶均位于EVT血管的同侧半球｡(2)血管源性水肿:颅内均有不同程度的白质血管源性水肿区,病变分布范围位于EVT治疗血管的供血区域内占比为35 / 43;病变分布范围大于EVT治疗血管的供血区域占比为8 / 43,其中7例EVT治疗血管为单侧前循环单根血管,5例患者病变同时累及同侧后循环,1例患者病变同时累及同侧前循环其余血管供血区域,1例病变同时累及同侧后循环及对侧大脑半球,1 例患者EVT的血管为后交通动脉,病变同时累及同侧前循环｡(3)多发强化病灶:头部MR T1WI增强扫描均可见数量及大小不等､强化模式不同的强化病灶,并伴有轻度或明显的灶周水肿带,大部分强化病灶分布于灰白质交界区及皮质下白质区,部分分布于灰质及软脑膜上,强化模式以结节状强化最为常见(38 / 43),其次为点状强化(17 / 43),少部分病灶可呈边缘环形强化(9 / 43),极少部分呈不规则小斑片状强化(1 / 43)或线状强化(1 / 43),部分病灶可伴有邻近软脑膜轻度强化(3 / 43)｡(4)SWI低信号影:43例中有4例患者SWI或T2* WI序列病变区可见边界清晰点状或结节状低信号影,其周围无明显水肿带｡(5)病灶可逆性:无论是否经过免疫抑制剂治疗,多数患者在数月至2 年的时间内颅内病灶可消失｡见表1､表2｡

2. 4 疗效及随访

43例NICE病变患者中,有32例患者接受了治疗,11例患者未接受治疗｡32 例接受治疗的患者中,涉及糖皮质激素治疗者25 例;单独使用抗生素治疗者4例,有2例遗留症状;使用抗血小板聚集药物治疗者2 例(未遗留症状),对症治疗者1 例(未遗留症状)｡

涉及糖皮质激素治疗的25 例患者中,5 例患者采用抗生素+糖皮质激素治疗,包括仍遗留症状3 例､症状消失2例;另20例使用糖皮质激素治疗者(单用激素17例､抗凝药物+激素1例､激素+免疫抑制剂2 例)中,仅口服用药7 例､仅静脉用药2 例､静脉治疗后序贯口服者11 例,包括未遗留症状15 例､有遗留症状4 例､停药后复发1例｡

11例未接受治疗的患者中,4例为无症状患者,7例为有症状患者,但均未遗留症状｡见表1｡43例NICE病变患者随访3 ~ 24 个月,33 例患者随访显示症状缓解,颅内病灶消失;9例患者仍有遗留症状,颅内病变仍存在,1例患者有复发｡

3 讨论

NICE病变是一种罕见的EVT 术后并发症,多数发生于动脉瘤行EVT术后｡近20 年来,随着神经介入技术及材料的发展,EVT在颅内动脉瘤栓塞､动静脉畸形和大动脉闭塞机械取栓中的应用越来越普及｡国外多项关于EVT术后,尤其是动脉瘤栓塞术后发生NICE 的报道,提示其发病可能与亲水性聚合物材料引起的血管下游肉芽肿性异物反应有关｡对NICE 发生情况的多项队列研究结果显示,NICE的患病率为0. 05% ~ 0. 90%个别研究报道患病率可高达2. 3%｡本研究结果显示,NICE病变大多为女性发病,接受EVT时的平均年龄为(52. 1 ± 1. 5)岁;EVT术后出现NICE症状的中位时间为35(21,56)d;前循环分布区域行EVT术后NICE的发生比例更高(前循环与后循环发病比例为3. 3 ∶ 1),可能与前循环流域动脉瘤及梗死患病率更高有关｡Fealey等于2008年首次报道了1 例颈内动脉眼动脉段动脉瘤单纯线圈栓塞手术,术后9个月患者因左侧肢体麻木､无力及癫痫发作而行头部MR,显示在脑实质皮质出现多个增强病灶,病变周围存在水肿,病灶分布在EVT区域,病理学表现异物性肉芽肿,且肉芽肿组织中非折射性丝状蓝灰色异物与亲水聚合物一致,影像学及病理学结果均提示存在术后NICE病变｡此后,陆续有多项EVT术后影像类似的病例报道｡直至2016年,Shotar等对已有的病例报道进行文献综述分析,提出了NICE的概念｡本研究对中国知网､万方医学数据库及PubMed数据库进行文献检索,截至2022年12月1日,全球对该病的报道例数不足120例,且国内尚无相关NICE病变的报道,由于缺乏流行病学资料,其临床表现缺乏特异性,临床中可能存在一定的漏诊和误诊｡

NICE的发病机制主要包括以下两种假说,一是EVT装置器材内亲水聚合物材料栓塞引起的肉芽肿异物反应,二是EVT装置器材镍铬等金属的超敏反应｡多项研究对颅内动脉瘤行EVT 术后进行组织病理学分析,于脑组织标本中发现肉芽肿结节异物反应｡有研究报道,在对动脉瘤进行EVT时发现血管内装置亲水涂层掉落,从而证实了异物碎片的来源｡此外,导引导管与微导丝的亲水涂层与脑组织活检中发现的血管内异物具有相同的组织学特征,也是亲水聚合物涂层引发了异物反应的强有力证据｡1例经右侧桡动脉通路行冠状动脉造影术后患者在其穿刺部位出现了无菌性脓肿,该部位组织病理学结果显示为亲水性涂层沉积物的肉芽肿性异物反应｡同样,分别在中心静脉导管置管､血液透析､心导管插入术等血管内操作术后患者的心肌､肾脏和肺组织活检中也得到了类似的病理结果｡以上研究报道均反映了亲水聚合物材料栓塞在NICE 病变中的重要性｡然而,我们尚缺乏对亲水聚合物涂层材料脱落释放机制和机体免疫系统反应的生物学机制的足够认识｡另有研究表明,NICE病变与弹簧圈材料中镍､钴等金属超敏反应相关,但尚缺乏如金属贴皮过敏试验､血液镍铬含量检测结果等直接指向性证据｡

NICE患者的临床表现多样,其症状主要与进行EVT的血管灌注区及病变部位有关,最常见的症状为头痛､偏瘫､癫痫样发作及失语,有少数患者仅有典型的影像学特征而无任何临床症状。

对NICE 的诊断主要依靠影像学检查,其影像学具有一定的特征性,即血管源性水肿､颅内强化病灶及SWI序列病变区低信号病灶｡首先,血管源性水肿在颅内不同白质区域可表现为多发或弥漫分布的斑片状､片状或融合大片状T1WI 低信号､T2WI及FLAIR高信号病灶,大部分病灶可累及皮质旁白质及U形纤维,少部分病灶可累及皮质,偶见占位效应,多数患者DWI 病灶内弥散不受限,ADC 增高｡其次,颅内强化病灶可于增强MRI中表现为数量及大小不等､强化模式不同的强化病灶,伴有轻度到明显的灶周水肿带,大部分强化病灶分布于白质病变区域内,并以皮髓质交界区及皮质下白质内多见,部分分布于灰质及软脑膜上,强化模式以实性强化多见｡最后,部分患者SWI 或T2 *WI序列可见病变区内点状､小圆形或结节状低信号影,其边界清晰,可能为顺磁性物质或微血｡NICE的影像学诊断须同时具备血管源性水肿､颅内强化病灶｡本研究结果显示,NICE病灶均分布在EVT的同侧半球,且多在EVT的血管灌注区域内,但部分病灶可超出治疗动脉的灌注区,同时累及病灶侧大脑半球前､后循环区域｡这可能与颅内血管交通支开放有关｡此外,本研究中33例患者经数月至2年的影像学随访,其颅内病灶消失,提示NICE病灶具有可逆性｡

NICE目前并无统一的治疗方案,通过文献复习发现,无症状患者一般采取保守观察,有症状或症状较重者采用了不同剂量的糖皮质激素及免疫抑制剂治疗｡本研究43例患者中有25例接受了糖皮质激素治疗,包括甲基泼尼松龙静脉治疗,随后序贯口服治疗或仅口服泼尼松､地塞米松等,治疗持续时间从几天到几个月或一年不等｡部分患者还接受了抗生素治疗及对症治疗｡长期随访显示,该病预后良好,未发现长期严重的神经功能缺损,多数患者在治疗后完全恢复,少数患者包括本研究所诊患者未经特殊治疗症状也能缓解｡部分患者在治疗过程中出现进一步恶化,或在糖皮质激素减量或停药后出现了复发,针对该类患者建议在开始免疫治疗前排除感染,治疗中对可能的糖皮质激素相关并发症进行监测,且长期行影像学随访｡目前,对NICE的糖皮质激素应用尚缺乏规范治疗的标准及激素减量后症状复发的免疫抑制剂的用药策略,考虑到大多患者均为良性临床病程且该病具有一定自愈性,是否启动免疫抑制治疗仍待进一步探讨｡

综上,颅内EVT术后NICE病变具有临床表现多样､缺乏特异性､临床症状与颅内病灶具有可逆性､良性病程的特点,其影像学具有一定特征性｡NICE病变患病率低,易被忽略,若EVT术后患者出现神经系统临床表现,除常规DSA复查,还应进行MR随访,包括头部MR平扫和增强MR､MR血管成像等,有助于早期发现病变｡

本研究存在的局限性与不足:首先,本研究仅收集临床､影像学资料完整的文献病例,未纳入资料不全的文献病例｡其次,本研究重点关注NICE 病变的影像学特征,其病变部位的范围与临床严重程度并未考虑其中,NICE的治疗与病灶的消失､好转是否有直接联系尚无法明确,有待于进一步研究｡最后,本研究所诊病例随访的时间尚短,其远期临床特征尚在进一步追踪中｡总之,神经科和影像科医师遇到MRI呈现颅内多发增强病灶伴血管源性水肿时,应追问病史,尽早明确NICE的诊断及对其进行体化治疗,避免误诊及漏诊,以获得良好的预后｡