【协和医学杂志】家族性地中海热的神经系统临床表现

综 述

家族性地中海热（FMF）是一种以反复发作的发热和胸膜、腹膜、关节等全身多处浆膜炎症为主要临床表现的自身炎症性疾病，在地中海地区具有较高的流行率^[1]。其致病基因为16号染色体的MEFV基因，该基因编码的pyrin蛋白具有调节白细胞介素（IL）-1β水平进而抑制炎症反应的作用^[2]。

一般认为FMF为常染色体隐性遗传病，但在部分病例中亦发现某些类型的突变可以显性方式遗传，且具有不同的外显率^[3]。由于FMF是一种全身性的自身炎症性疾病，故多系统均可受累，部分患者除常见临床表现外还可出现神经系统表现，如头痛、癫痫发作、脱髓鞘疾病、无菌性脑膜炎、可逆性后部脑病综合征（PRES）及脑血管疾病等，且不同临床表现的发生率与患者的基因型亦存在相关性。

由于FMF的神经系统表现不常见，临床上二者之间的联系常被忽视，从而影响患者的诊治。加强对FMF的神经系统表现以及其与基因型关系的研究有助于提高其临床诊治水平，且对于防治严重的神经系统并发症具有重要意义。本文将对FMF的重要神经系统表现及其与基因型的关系进行阐述，以期为临床诊疗提供借鉴和参考。

1 癫痫发作与热性惊厥

FMF患者出现癫痫发作或热性惊厥的报道最早始于1993年Gedalia等^[4]报道的3例以色列患儿，其中2例患儿在发热时出现癫痫发作，且数年后均出现了复发；另1例患儿在FMF确诊前出现过2次无菌性脑膜炎，在FMF确诊后出现癫痫发作。

2005年，Ertekin等^[5]对52例土耳其FMF患儿进行研究，发现1例患儿出现热性惊厥、1例患儿经脑电图诊断为癫痫。Canpolat等^[6]对104例FMF患儿的研究发现，22例患儿出现神经系统表现，其中6例为癫痫，其脑电图均表现出癫痫样活动和背景慢化表现；上述6例中5例脑MRI正常，1例与PRES表现一致，并存在1处蛛网膜囊肿。上述104例队列中FMF患儿出现癫痫的占比为5.8%（6/104），高于该地区儿童群体的整体发病率（0.8%）^[7]。

Salehzadeh等^[8]的调查显示，地中海地区FMF患者癫痫的发病率为2.3%（7/311），高于WHO所统计的该地区一般人群中癫痫的发病率（0.4%～1.2%）^[9]。

在基因型方面，Canpolat等^[6]报道6例患儿均携带纯合或杂合的常见MEFV突变（E148Q、M694V、M680I），但Salehzadeh等^[8]报道的7例患儿中，2例均未携带11个常见突变（E148Q、P369S、F479L、I692del、M680I、M694V、M694I、K695R、V726A、A744S、R761H）之一。

除癫痫发作外，热性惊厥同样被认为可能与FMF相关。Çomak等^[10]报道的97例土耳其FMF患儿中，13例（13.4%）出现热性惊厥，显著高于土耳其不同地区报道的一般群体中热性惊厥的患病率（2.57%～4.48%）^[11-13]。上述FMF患儿中，出现热性惊厥者相较于未出现热性惊厥者，2号外显子突变率较高，而10号外显子突变率较低^[10]。

Özen等^[14]对104例热性惊厥患儿和96例健康儿童进行MEFV基因的4种常见突变（E148Q、M680I、M694V、V726A）检测，发现68例（65.38%）热性惊厥患儿存在上述变异，且最常见的突变类型为M694V；而健康儿童携带上述突变的比例仅为17.7%（17/96）。

Biro等^[15]对111例FMF患儿及其94名健康兄弟姐妹进行分析，结果显示FMF患儿热性惊厥的患病率为9%，显著高于其健康兄弟姐妹（1%）。

然而，Salehzadeh等^[8]调查显示，311例平均年龄为23岁的FMF患者中仅4例出现热性惊厥（1.29%），低于一般群体，研究者认为这种差异可能与环境、种族等多种因素相关。

目前认为热性惊厥是FMF并发症的证据尚不充分，FMF患者出现热性惊厥，可能与部分患者的基因型更易在FMF发热时出现热性惊厥有关^[10]。

2 脱髓鞘疾病

脱髓鞘疾病，尤其是多发性硬化（MS）被认为与FMF相关。Akman-Demir等^[16]调查了2268例土耳其MS患者，其中9例患有FMF，患病率约为一般群体中FMF患病率的4倍。Unal等^[17]对53例MS患者进行MEFV基因检测，结果显示MS患者的MEFV基因突变携带率（38%）显著高于健康人群（11%）。

此外，该研究还发现携带MEFV基因突变的MS患者病情较非携带者更严重，且更易复发。Shinar等^[18]的研究亦得出相似结果，即MEFV基因突变可加快MS患者进展至残疾的速度，且复发率更高。

在FMF患者中进行脱髓鞘疾病患病率的调查也得到了相似结果。Kalyoncu等^[19]对3034例FMF患者开展调查，其中7例（0.23%）同时患脱髓鞘疾病，高于同地区一般群体的患病率（0.10%）。此外，同时患脱髓鞘疾病的FMF患者，MEFV基因为纯合突变或复合杂合突变的比例较仅患FMF的患者更高。

Yahalom等^[20]对12 000例以色列FMF患者开展调查，其中9例同时患MS，显著高于以色列一般群体MS的患病率［（29～38）/100 000］；在这些患者中，4例为M694V纯合子，其MS进展速度更快，且扩展残疾状态量表（EDSS）评分更高。

Canpolat等^[6]的研究亦发现1例FMF患者同时合并MS，且基因型也是M694V纯合子。有研究认为，MEFV基因突变可加重MS，其机制可能为MEFV基因突变导致IL-1β水平升高，而IL-1β和其活化所依赖的caspase-1参与了MS的致病过程^[21]。

但Elhani等^[22]开展的队列研究和系统综述对这一观点提出了质疑，其纳入了多项针对同时患有FMF和MS患者的研究，结果发现无论FMF患者中的MS患病率，还是MS患者中的FMF患病率，不同研究给出的数据结果均存在较大差异。

该研究者认为不同研究之间存在差异的原因可能为FMF与MS的发病率均较低，二者同时出现的可能性更低，因此研究结果存在较大的偶然性，难以得出一种疾病对另一种疾病患病率存在影响的明确结论。虽然FMF对MS患病率和病情进展的具体影响程度尚无定论，但二者的相关性值得临床重视，如关注FMF患者是否出现MS相关临床表现和MRI表现，以及对MS患者进行MEFV基因检测，以早期进行更有效的临床干预。

3 无菌性脑膜炎

FMF患者较少发生无菌性脑膜炎，但亦有相关文献报道^[4,23-25]。在判断无菌性脑膜炎与FMF关系时，应先除外感染性因素如单纯疱疹病毒2型（HSV-2）和其他炎症性疾病（如Behçet病）。

Feld等^[26]分析了1985—2010年7例发生无菌性脑膜炎的FMF患者，其主要临床表现为头痛、脑膜刺激征、脑脊液细胞增多，且脑脊液中未发现病原体；由于缺少一般群体中非感染性因素导致无菌性脑膜炎的发病率数据，尚无法确定FMF与无菌性脑膜炎的关系。

李栋方等^[27]曾报道1例发生无菌性脑膜炎的FMF患儿，主要临床表现为反复发热并伴喷射性呕吐，MRI示轻微脑膜强化，脑脊液中白细胞和蛋白质明显升高，但病原学培养结果及自身免疫性脑炎抗体均为阴性；基因测序结果显示患儿MEFV基因突变类型为F743L，遗传类型为常染色体显性遗传。建议对于反复发热伴无菌性脑膜炎的患者应完善相关检查，明确是否为FMF。

4 假性脑瘤

假性脑瘤又称特发性颅内压增高症，其表现为颅内压增高并引起相应症状，但脑脊液成分正常，且影像学或其他评估方法并未发现引起颅内压增高的原因^[28]。

Canpolat等^[6]对存在神经系统表现的22例FMF患者进行分析，其中2例被诊断为假性脑瘤，患者出现头痛、眩晕、复视症状，除视神经乳头水肿外，其他神经系统检查未见异常，头颅MRI和MRI静脉造影亦均未见异常，脑脊液开放压分别为26 cmH₂O和28 cmH₂O，2例患者接受托吡酯治疗后症状均缓解。

Gökalp等^[29]亦报道1例发生假性脑瘤的FMF患者，经甲泼尼龙、呋塞米及脑脊液引流治疗后症状好转。目前，FMF与假性脑瘤的直接关系尚未证实，有待进一步研究验证。同时，上述病例的假性脑瘤均发作于确诊FMF并应用秋水仙碱治疗后，因此也应观察秋水仙碱与假性脑瘤之间是否存在关联。 

5 可逆性后部脑病综合征

PRES是一种由不同病因引起的临床及影像学综合征，其特征性影像学表现为脑后部双侧白质，尤其以顶枕区为主的血管源性水肿，常见临床表现为头痛、视觉障碍、意识障碍和癫痫发作等^[30]。

Kalyoncu等^[19]报道了4例出现PRES的FMF患者，4例均患有高血压且均为M694V纯合子；脑电图显示3例出现双侧背景慢化，1例出现局灶慢波和癫痫样活动；2例存在淀粉样变和慢性肾功能衰竭，1例出现紫癜性肾炎，1例可能患有结节性多动脉炎。由于上述4例患者均存在高血压，且患有肾脏或动脉疾病，而高血压及肾病导致的低蛋白血症等均增加患者PRES的发生风险^[31]。

此外，内皮功能紊乱被认为也可增加PRES的发生风险，而FMF导致的炎症状态可对血管内皮造成损伤^[32]。Ulaᶊli等^[33]报道了1例血压和肾功能正常、突变类型为M694V杂合子的FMF患者，其在FMF发作期间出现了PRES，头颅MRI的T2加权和FLAIR序列均显示枕叶、顶叶区域的皮层和皮层下白质高信号。入院初期患者癫痫发作1次，经苯妥英抗癫痫治疗和秋水仙碱治疗后好转且未复发，由于该患者无高血压等其他可导致PRES的危险因素，且经秋水仙碱治疗后明显好转，因此认为FMF可能为患者发生PRES的重要影响因素。

6 与FMF相关的其他神经系统表现

由于FMF患者存在血管炎，如IgA血管炎（过敏性紫癜）、结节性多动脉炎、Behçet病等的比例较高，而当血管炎累及脑血管时则可增加脑卒中的发生风险^[34]，肾脏病变导致的高血压亦是脑卒中发生的危险因素。自主神经系统功能障碍也被认为与FMF相关，尤其是淀粉样变性进展期^[35]。此外，有报道显示FMF患者注意缺陷多动障碍的患病率较一般人群高^[15,36]。

秋水仙碱是治疗FMF的一线用药，其常见不良反应为腹泻，偶见中性粒细胞减少、脱发和过敏等，神经系统不良反应亦有报道但较为罕见。秋水仙碱的神经系统不良反应主要为肌病，表现为肌肉无力、肌痛、麻木等，肌电图常表现为异常的自发性活动^[37]。

7 小结与展望

FMF的临床表现可存在于多个系统，神经系统表现虽较为罕见，但危害较大，仍需引起足够重视。神经系统表现不是FMF的典型临床表现，因此在对FMF患者进行诊治的过程中，二者之间的联系易被忽略。

当患者同时出现神经系统症状和FMF典型临床表现时，应考虑其神经系统症状是否与FMF相关，在对神经系统症状进行对症治疗的同时也应及时应用秋水仙碱控制FMF发作，从而更有效地缓解神经系统症状。同时，对于出现不明原因神经系统疾病的患者，考虑到FMF等自身炎症性疾病也可能累及神经系统，故应关注患者是否存在自身炎症性疾病。

地中海地区的多项研究均证实，出现神经系统表现的FMF患者中，M694V基因突变的比例较高。M694V基因突变被证实与更严重的淀粉样变性及更差的预后相关^[38]，而这些报道亦提示M694V基因可能与FMF患者神经系统临床表现的发生存在一定关联。因此，在诊疗FMF患者，尤其是携带M694V基因突变患者的过程中，应关注其出现神经系统症状的风险，并将神经系统相关检查作为定期监测项目，以防严重神经系统症状出现。

FMF主要影响地中海地区人群，我国的发病率较低，且我国出现神经系统表现的FMF病例报道极少。由于不同人种遗传背景的差异性，地中海地区相关病例的研究结果是否适用于我国患者仍有待观察，但相关研究结果对我国FMF患者的诊治和神经系统表现的防治仍具有一定借鉴意义。

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