第一代Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼在治疗复发难治的套细胞
淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞
白血病/小淋巴细胞
淋巴瘤（CLL/SLL）和复发难治的华氏巨球蛋白血症（WM）中表现出了良好的疗效和安全性。根据前期
临床研究结果，第二代BTK抑制剂Zanubrutinib（BGB-3111）具有持久且特异的靶向亲和力，对于复发/难治MCL、CLL/SLL和WM的治疗具有优异的疗效和安全性。在9月20日的CSCO
会议中，天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科的张会来主任对Zanubrutinib近年来发表的数据进行了介绍，让更多的同道了解到Zanubrutinib的研究进展。
Zanubrutinib的药理学特性
化合物结构的优化
相比第一代BTK抑制剂，Zanubrutinib打开了结构中的一个嘧啶环，减少了与其它激酶（如EGFR）结合的可能，带来了更佳的靶点选择性。同时，对于嘧啶环结构的改造使Zanubrutinib的结构更加立体，溶解度和穿透性能更佳，使得Zanubrutinib具有更优的药代动力学特性。
完全持久的BTK抑制作用
在外周血和淋巴结中，Zanubrutinib表现出完全且持久的BTK抑制作用。服用Zanubrutinib 160 mg BID，94%的患者淋巴结中BTK占有率超过90%。
低脱靶效应
Zanubrutinib的脱靶效应较低，对于EGFR、ITK、HER2和TEC等激酶的结合能力弱于第一代BTK抑制剂，这可能与Zanubrutinib良好的安全性相关。
较弱的药物-药物相互作用
Zanubrutinib受CYP3A抑制剂（如伊曲康唑）的影响显著低于第一代BTK抑制剂，这为
临床联合使用部分抗真菌药和
抗生素提供了便利。
Zanubrutinib治疗复发/难治MCL，CLL/SLL和WM的疗效
治疗复发/难治MCL的疗效
临床II期研究表明，Zanubrutinib单药治疗复发/难治MCL具有卓越的疗效。研究共纳入86例患者，中位随访8.3个月，总缓解率达到84%，完全缓解率高达59%。此前在第一代BTK抑制剂的II期研究中观察到的总缓解率为68%，完全缓解率为21%。基于上述II期研究结果，已于2018年8月向国家药品监督
管理局提交Zanubrutinib的新药申请，用于治疗既往至少接受过一种治疗的MCL。
治疗CLL/SLL的疗效
Zanubrutinib的一个全球临床I期研究纳入了多种初治和复发/难治的B细胞恶性肿瘤，包括多种惰性和侵袭性淋巴瘤。在纳入的69名CLL/SLL患者中，初治18例，复发/难治51例。39%的患者存在del (17p)/TP53突变，32%的患者存在del (11q)突变，69%的患者IGHV未突变。结果表明，初治CLL/SLL患者总缓解率高达100%，复发/难治患者的总缓解率为92%。Del(17p)和/或del (11q)患者的总缓解率高达96%。此外，Zanubrutinib治疗中国复发/难治CLL/SLL患者的关键性II期研究数据正在分析中。
治疗WM的疗效
上述全球I期研究同时纳入了67名WM的患者，其中初治患者21例，复发/难治患者46例。令人振奋的是，Zanubrutinib单药治疗WM具有卓越的疗效，总缓解率为92%，非常好的部分缓解率高达43%。12个月的PFS为91%。此前在第一代BTK抑制剂的II期研究中观察到的总缓解率为90.5%，但非常好的部分缓解率仅16%，2年的PFS为69.1%。此外，Zanubrutinib对比第一代BTK抑制剂治疗WM的全球头对头III期研究正在进行中。
Zanubrutinib的安全性
汇总4项Zanubrutinib单药治疗B细胞恶性肿瘤的临床研究进行安全性分析，共纳入476名患者，92%为复发/难治的患者。结果表明Zanubrutinib的安全性较高。中位随访7个月，仅3%的受试者因与治疗相关的不良事件终止治疗。
接受第一代BTK抑制剂治疗的患者中，腹泻（任何级别）的发生率为43%（范围：36-59%）。根据Zanubrutinib安全性汇总分析，该药引起腹泻的比例小于20%，三级及以上腹泻的发生率仅1%。
在第一代BTK抑制剂治疗的过程中，受关注的不良事件还包括出血和
房颤/房扑。Zanubrutinib的安全性汇总分析表明，3级及以上出血的比例为2%，
房颤/房扑仅0.2%。
总而言之，第二代BTK抑制剂Zanubrutinib具有持久和特异的BTK靶向亲和力，治疗复发/难治MCL、CLL/SLL和WM具有优异的疗效和安全性。Zanubrutinib在全球同期开展了多项临床研究，在B细胞恶性肿瘤领域做积极的探索，使得中国制造的药品走向世界，让更多的患者从Zanubrutinib的治疗中获益。
来源：中国医学论坛报
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