欧洲药品管理局(EMA)网站近期发布了甲氨蝶呤药品说明的修订信息,增加进行性多灶性脑白质病(PML)不良反应的有关提示。
常见的毒性
1. 症状和体征:
胃肠道问题,如恶心、胃部不适和稀便;
口炎或口腔疼痛;
肝脏化学指标异常,通常是肝脏转氨酶轻度升高;
斑点状皮疹,一般见于四肢,常累及肘部和膝部,但躯干不受累;
中枢神经系统症状,包括头痛、乏力、不适或不能集中精力;
脱发;
与药物相关的发热,但发热的原因也可能是感染;
血液系统异常,特别是巨幼红细胞性贫血,以及不常见但严重的骨髓抑制。
2. 毒性出现的时间节点
中枢神经系统和胃肠道症状通常在每周使用甲氨蝶呤后 24-48 小时内出现;
脱发通常在数周内出现,一般与剂量无关;
大红细胞症可能在几个月后(使用的较长时间后)出现,该病不一定由叶酸缺乏导致,因为使用甲氨蝶呤的患者通常会每日补充叶酸;大红细胞症也有可能源于无关病因,如维生素 B12 缺乏;叶酸和维生素 B12 血清水平都正常的甲氨蝶呤使用者也可能出现大红细胞症。
皮疹可在每周使用甲氨蝶呤后数日内出现,到下一周给药前消退;
口炎可持续数日或数周,通常较轻,但偶尔可痛到难以进食并导致患者想要停止治疗;
3. 对症处理措施
关于肝功能监测的具体建议如下:
(a) 应每 4-8 周采集一次血样来检查转氨酶和血清白蛋白(备注:2008 年的 ACR 推荐为:对于甲氨蝶呤剂量稳定的患者,治疗 3 个月后可每 8-12 周监测 1 次,治疗 6 个月以后即可每 12 周监测 1 次);
(b) 若任意一年的 12 次检查中有 6 次异常(或者在每 6 周而非每月检查 1 次时,9 次检查中 5 次异常,则应行肝活检;
(c) 转氨酶异常的定义为高于正常范围,血清白蛋白水平低定义为小于等于 3.4 g/dL(≤ 34 g/L);
备注:目前已不再推荐常规行定期或达到特定甲氨蝶呤积累量后的肝活检监测。仅对有过量饮酒史、基线 AST 持续不正常或慢性乙肝或丙肝感染的患者考虑治疗前肝活检。
补充叶酸可能有助于预防肝毒性,但不能替代持续监测和在转氨酶升高时适当调整甲氨蝶呤剂量。
总结
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