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RORγt+ 3型固有淋巴样细胞(ILC3s)对肠道稳态至关重要。在炎症性肠病和结直肠癌患者的肠道中发现了ILC3的失调，但具体机制仍需进一步研究。
2024年4月1日，清华大学郭晓欢团队在Nature Communications发表题为“Dysregulation of Wnt/β-catenin signaling contributes to intestinal inflammation through regulation of group 3 innate lymphoid cells”的研究论文，研究观察到与健康供体相比，炎症性肠病和结肠癌患者的肠道ILC3中的β-catenin增加。
与促进 T 细胞中 RORγt 表达相反，ILC3中Wnt/β-catenin信号传导的激活抑制RORγt表达，抑制其增殖和功能，并导致ILC3 缺乏和随后的小鼠肠道炎症。活化的β-catenin及其相互作用的转录因子TCF-1不能直接抑制RORγt的表达，而是改变全局染色质的可及性并抑制JunB的表达，而JunB表达对ILC3中的RORγt表达至关重要。总之，研究结果表明，失调的Wnt/β-catenin信号传导通过TCF-1/JunB/RORγt 调节损害肠道ILC3，进一步破坏肠道稳态，并促进炎症和癌症。
肠道稳态对于维持宿主的健康和预防炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）等疾病至关重要。各种信号通路，包括Wnt/β-catenin通路，对肠道稳态有显著影响。Wnt/β-catenin通路相关蛋白在肠道微环境中含量丰富，在肠上皮更新中起着至关重要的作用。与Wnt/β-catenin通路相关的基因突变或失调，会导致β-catenin的稳定和过度激活，从而引发大多数人类结直肠癌。越来越多的证据表明Wnt/β-catenin通路与IBD和结肠炎相关的结直肠癌密切相关。
除了驱动肠道上皮细胞的致癌作用外，失调的Wnt/β-catenin信号传导还通过在T 细胞中印有促炎特性来促进结肠炎和结肠癌。小鼠中β-catenin的基因激活表观遗传重编程T细胞，诱导Th17特征基因的表达，并促进Th17和RORγt+Treg介导的结肠炎症和癌症。然而，肠道炎症或肿瘤微环境中其他免疫细胞中的Wnt/β-catenin信号传导是否也失调并导致疾病进展尚不清楚。
先天性淋巴细胞（ILC），包括 ILC1、ILC2 和 ILC3，是与其 CD4+T辅助细胞对应物具有相似特征的淋巴细胞,并在各种组织中发挥重要作用。表达 RORγt 的3型先天淋巴样细胞（ILC3）主要存在于肠道粘膜和肠道相关淋巴组织中，可进一步分为三个亚群，包括 CCR6–NKp46- ILC3s，CCR6-NKP46-ILC3s和CCR6+淋巴样组织诱导(LTi)细胞，这些细胞有助于发育次级和三级淋巴样组织。
ILC3s 通过其对肠上皮细胞、髓样细胞和 T 细胞的作用，通过产生效应分子来调节肠道微环境。ILC3与其他肠道细胞以及共生细菌之间的这些相互作用不仅对防御各种感染至关重要，而且对维持肠道稳态也至关重要。研究表明，ILC3在IBD和结直肠癌的发展中很重要。在IBD和结肠癌患者的肠道中发现ILC3数量减少和ILC3功能失调。然而，目前尚不清楚炎症或致瘤性肠道微环境如何影响ILC3。
TCF-1结合Junb启动子并抑制ILC3s中Junb的表达（图源自Nature Communications ）
该研究表明ILC3中的Wnt/β-catenin信号传导在IBD和CRC患者中也失调。与人类患者ILC3的减少一致，Wnt/β-catenin信号失调也会导致ILC3缺乏，并导致小鼠肠道炎症增加。与促进 T 细胞中RORγt表达相反，ILC3中激活的 Wnt/β-catenin 信号转导通过表观遗传重编程和TCF-1-JunB 轴的调节抑制RORγt表达并损害 ILC3 的功能，表明先天性和适应性淋巴细胞中 Wnt/β-catenin 信号传导的不同调节机制。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-45616-1
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