Cell Metabolism：最新减肥药或将来了！张媛媛等开发降低体重和代谢障碍的GLP-1/GDF15双激动剂

Tags: 减肥药 GLP-1/GDF15双激动剂作者：iNature 更新：2023-01-29

尽管在过去的50年里，肥胖的发病率迅速上升，但解决这一世界性健康问题的治疗方案是相当有限的胃分流手术为肥胖患者提供了令人印象深刻的减肥效果，然而这种手术是侵入性的，昂贵的，并伴有多种副作用，包括死亡。药物治疗可能提供更安全的治疗选择，但目前还没有与Rue-en Y胃分流术疗效相当的新型分子实体。

2023年1月26日，北京QL生物制药有限公司张媛媛与Alexei Kharitonenkov合作在Cell Metabolism 杂志在线发表题为“Activity-balanced GLP-1/GDF15 dual agonist reduces body weight and metabolic disorder in mice and non-human primates”的研究论文，该研究开发了GLP-1/GDF15融合蛋白，并探索其在动物中的减肥潜力。该分子，QL1005，是通过肽连接物融合GLP-1和GDF15类似物，并将其偶联到脂肪酸上进行时间作用扩展而设计的。

在体外，QL1005的效力优于GLP-1类似物semaglutide。在肥胖小鼠中，QL1005可诱导体重、食物摄入量、胰岛素、空腹葡萄糖和甘油三酯的降低。值得注意的是，这些代谢效应是GLP-1和GDF15以个体途径平衡的方式发出的活动的结果。在食蟹猴肥胖模型中，QL1005以剂量依赖的方式降低体重、食物摄入量、胰岛素和葡萄糖，GI副作用的发生率有限。总之，这种长效的双GLP-1/GDF15分子显示了多药物方法在代谢药物发现和开发中的前景。

基于胰高血糖素样蛋白-1 (Glucagon-like-protein-1, GLP-1)的激动剂提供了一种非侵入性的治疗肥胖的替代方法，但它们缺乏减肥手术的减肥效果。虽然通过药效优化可能获得更高的疗效，但单GLP-1疗法不太可能受益，因为其临床使用受到靶向GI副作用的限制。

最近出现的另一种有效的抗肥胖药物是生长分化因子15 (growth differentiation factor 15, GDF15)当在多个物种中进行测试时，该蛋白一致地降低了动物的体重(body weights, BWs)，其水平与GLP-1.7相当。重要的是，尽管GLP-1兴奋剂(利拉鲁肽)或GDF15的这种效果主要归因于食物摄入量(food intake, FI)的减少，但两种蛋白的组合治疗出乎意料地进一步降低了小鼠的BW这一发现与最近的观察有关，GLP-1和GDF15激动剂通过很大程度上不同的机制诱导体重减轻和减少食物消耗总之，当这些蛋白质共给药时，以加性方式诱导动物体重减轻，这支持通过同时参与GLP1和GDF15途径探索多药物方法。

在这项研究中，研究人员描述了长效双GLP-1/GDF15蛋白的设计和生成。在结构上，这些分子是GLP-1变体，通过肽连接物与GDF15类似物的N端融合。此外，这些GLP-1/GDF-15杂交体均含有化学共轭C-18脂肪酸二酸，用于时间作用的延长。通过改变脂肪酸的位置，我们能够在体外产生一系列GLP-1和GDF15之间具有不同比例的化合物，并评估它们在体内的代谢生物活性。这项工作发现了主要候选GLP-1/GDF15分子，QL1005。在细胞培养实验中，QL1005能有效激活GLP-1和GDF15受体。在体内，该分子表现出较强的减肥效果，并对其他几种代谢结果进行有益的调节，以及改善药代动力学(PK)参数。

重要的是，这种双激动剂的两种活性形式都是功能性的和平衡的，因为在GLP-1和GDF15组分中QL1005的失活突变导致小鼠的减肥效果降低了约50%。在啮齿动物模型中观察到的大多数药理作用转化为肥胖食蟹猴，其中QL1005具有生物活性，显示出与长效肠促胰岛素激动剂(如semaglutide)相当的PK和GI副作用。

研究概述（图源自Cell Metabolism ）

总的来说，这项研究中报告的临床前数据表明，活性平衡型GLP-1/GDF15双激动剂QL1005可能是治疗肥胖和相关疾病的一种有效和安全的方法。其在动物体内卓越的代谢效应是否会转化为人类，值得进一步研究，并将在不久的将来揭晓。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.01.001

来源：iNature

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