总结！白藜芦醇调控卵巢功能作用的研究进展！

白藜芦醇（Resveratrol, RSV）是一种非黄酮类天然多酚化合物，在20世纪40年代由日本学者从毛叶藜芦的根部获得，因此取名“白藜芦醇”。后续研究发现RSV可存在于葡萄、蓝莓等上百种植物中，通常在植物受到真菌感染、机械损害和紫外线辐射等外部刺激的情况下产生，对机体可产生保护作用。

近年来，越来越多的研究表明，RSV参与调控卵巢功能，不仅影响卵泡发育、排卵、类固醇激素生成、胚胎发育等过程，而且对相关疾病及辅助生殖过程产生重要作用。本文将从RSV参与调控卵泡发育、排卵、激素生成、胚胎发育以及在相关疾病及辅助生殖过程中的作用等方面进行综述，以期为更深入的研究和相关疾病的治疗和预防提供依据。

一、RSV概述

1.RSV结构：RSV化学名称为 3,4,5-三羟基-1,2-二苯基乙烯，分子式为 C14H12O3，相对分子质量为228.25，为白色或无色针状晶体，难溶于水，易溶于有机溶剂，半衰期短，生物体内消除迅速，吸收程度较低。RSV来源于苯丙氨酸，通过激活二苯乙烯合酶获得，根据空间构象上两个苯环是否位于双键的同一侧分为顺式和反式两种异构体，顺式结构极不稳定，故自然界多以反式结构存在。

2. RSV对机体的保护作用：RSV对机体具有多方面的保护作用。首先，RSV可促进抗氧化酶产生、清除自由基，具有抗炎、抗氧化和抗衰老作用，对心血管疾病（如冠心病、动脉粥样硬化等）、内分泌代谢性疾病(如肥胖、糖尿病、血脂异常等)、神经系统疾病（如阿尔兹海默症、帕金森综合征等）、免疫性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病等）等均发挥不同程度的保护及预防作用。

此外，RSV可通过抑制肿瘤细胞增殖和转移、诱导细胞凋亡来抑制恶性肿瘤的生长。除上述外，RSV可作为生物体受到外界伤害时分泌的一种植物抗毒素，抑制细菌和真菌的生长，改变毒力因子的表达，减少生物膜的形成，降低运动性，并影响细菌对各种常规抗生素的敏感性，从而对种类繁多的细菌、真菌、病毒及环境污染物、重金属等造成的损害具有一定的保护作用。

二、RSV参与调控卵巢功能

1.RSV促进卵泡发育：Liu等研究发现，在长期口服RSV的小鼠模型中，RSV可通过增加端粒酶的活性，增加始基卵泡及初级卵泡的数量，同时提高卵母细胞的质量。类似的结果在人卵巢组织得到验证，Hao等研究发现，RSV可促进人卵巢组织中卵泡的激活，使培养基中拥有更高的生长卵泡比例。此外，RSV可通过干扰核因子κB（NF-κB）等炎症因子的活化、增加早期窦卵泡的ATP水平、减少纺锤体缺陷的发生等提高卵泡发育的质量。

2. RSV促进颗粒细胞增殖、抑制凋亡：Bezerra等研究发现，对绵羊卵巢组织体外培养，2 μmol/L的RSV通过减少DNA片段化和激活PI3K/Akt通路，刺激颗粒细胞（GCs）增殖，促进始基卵泡体外活化。

Said等研究发现，口服RSV可抑制大鼠受损卵巢中的肿瘤坏死因子（TNF-α）、NF-κB、环氧化酶-2（COX-2）及凋亡标志物等表达的增加，抑制GCs凋亡。

Han等研究发现，RSV通过促进GCs中ERK1/2的磷酸化抑制人卵巢GCs凋亡。此外，在过氧化氢诱导的人黄素化颗粒细胞（LGC）中，RSV处理2 h后，上调沉默调节蛋白1（SIRT1）及抗氧化酶活性, 降低活性氧（ROS）水平，使细胞活力增加，凋亡速率降低。

Morita等研究发现，RSV对小鼠GCs的活力有剂量依赖性抑制，但有趣的是，这种抑制效应并不促进GCs凋亡。以上结果表明，RSV可通过激活某些信号分子及途径，促进颗粒细胞增殖与分化，一定程度上抑制颗粒细胞凋亡。

3. RSV调节卵巢类固醇激素的生成：Ortega等研究表明，在大鼠GCs中，RSV通过抑制17α羟化酶（Cyp17a1）mRNA的表达抑制雄激素的产生，这种抑制作用可能与RSV降低Akt/PKB通路的活性有关。

Ibrahim等研究发现，在顺铂诱导构建的小鼠卵巢损伤模型中加入RSV，可增加原本因受到药物损伤而降低的雌二醇（E2）、孕酮（P4）等水平。此外，因与雌激素具有相似的化学结构，RSV及其类似物被认为是一种天然植物雌激素，可与雌激素受体结合。RSV通过与雌激素受体（ER）结合，靶向细胞色素P450侧链裂解酶、磺基转移酶等，使雄激素生成减少，这可能对高雄激素血症患者有利；使循环中雌酮/雌二醇-3-硫酸盐降低，这可能对绝经后妇女有利。

4. RSV改善排卵后老化：排卵后老化（POA）是指排卵后，卵母细胞若不受精，将随时间发展进行性衰老，可严重降低卵母细胞质量，影响后续受精和早期胚胎发育。因此，尽可能改善POA卵母细胞成为近年来的研究热点。

Abbasi等研究发现，RSV可降低猪卵母细胞内ROS水平，上调抗氧化基因（CAT、GPXGSH-Px、SOD1）的表达而改善POA。

Liang等研究发现，在小鼠体内注射RSV后收集老化卵母细胞，与空白组相比，RSV组MII卵母细胞存活时间更长、存活率更高，细胞内SIRT1水平升高、ROS水平降低，对POA的抵抗力增加。

Sun等在小鼠POA卵母细胞加入精子构建受精模型，研究发现，与空白对照组相比，1 μmol/L RSV可维持卵母细胞纺锤体正常形态、减少POA卵母细胞内ROS的积累，显著增加了受精速率；与此同时，RSV可从表观遗传修饰方面保护POA细胞以改善囊胚的后续发育。

5. RSV调控胚胎发育：Wang等研究发现，在猪卵母细胞体外培养期间加入RSV可降低细胞氧化损伤及凋亡风险，囊胚形成速率和囊胚细胞数量显著增加。Piras等研究发现，RSV可提高体外培养的山羊卵母细胞线粒体活性，增加囊胚形成率。此外，在小鼠胚胎中，RSV可通过激活SIRT1降低ROS水平和组蛋白乙酰化，从而改善由烟酰胺诱导的胚胎发育延迟，提高囊胚发育速率。

三、RSV参与调控卵巢疾病

1. RSV与多囊卵巢综合征：多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的生殖内分泌疾病，主要表现为少排卵或无排卵性不孕、高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖、痤疮等。

在动物实验方面，Furat等研究发现，在PCOS大鼠模型中，二甲双胍和RSV联合治疗可以通过激活SIRT1和单磷酸腺苷活化激酶（AMPK）降低血清睾酮（T）水平、体重及卵巢重量，与此同时，激活抗氧化及抗炎系统，减少闭锁卵泡数目，增强卵巢储备；Ashkar等研究发现，在PCOS小鼠模型中，RSV降低了低密度脂蛋白、甘油三酯、丙二醛和TNF-α水平。

在临床试验方面，Tabrizi等指出，对于肥胖患者，RSV治疗后可显著降低体重、体质量指数、脂肪量；口服RSV可降低PCOS患者的血清总T和LH水平，升高FSH以及促甲状腺激素（TSH）水平。此外，RSV可通过减少颗粒细胞中血管内皮生长因子（VEGF）和缺氧诱导因子（HIF1）的表达改善血管生成，提高PCOS患者卵母细胞及胚胎质量。

2. RSV与卵巢过度刺激综合征：卵巢过度刺激综合征（OHSS）是指诱导排卵药物刺激卵巢后，导致多个卵泡发育、雌激素水平增加等，主要表现为卵巢增大及全身血管通透性增加，严重时可危及生命。VEGF是血管通透性的主要调节因子，与OHSS的发生发展密切相关。

Ozgur等研究发现，在大鼠OHSS模型中，RSV可通过抗炎、抗血管生成作用降低大鼠自身体重、卵巢重量及腹膜中的VEGF水平。此外，COX-2表达增加是导致OHSS发生的另一个重要的炎症因子，Kasap等研究发现，RSV可通过抑制COX-2的表达降低OHSS大鼠的卵巢直径、血管通透性及VEGF的产生，从而改善OHSS症状。

3. RSV与卵巢癌：卵巢癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤。Zhang等研究发现，RSV可抑制人和小鼠卵巢癌细胞增殖，促进其凋亡，并通过激活免疫，诱导癌细胞发生免疫原性死亡，发挥抗肿瘤作用。Liu等研究发现，RSV通过激活单磷酸腺苷活化激酶（AMPK）并抑制雷帕霉素机械靶蛋白（mTOR）磷酸化，诱导人卵巢癌细胞凋亡、生长停滞及自噬。

4.RSV与其他生殖疾病：研究发现，RSV治疗后可降低子宫内膜异位症（EMs）患者血清、子宫内膜组织中 MMP-2和MMP-9 mRNA和蛋白水平，有效抑制炎症过程；下调患者子宫内膜组织中VEGF和TNF-α在mRNA和蛋白质水平上的表达，有效改善了EMs患者炎症反应和血管生成，从而缓解患者痛经及盆腔疼痛症状。

对于妊娠期糖尿病（GDM），RSV治疗可增加GDM大鼠葡萄糖摄取及胰岛素水平，降低血糖、血脂、体重，且作用具有剂量依赖性。关于先兆子痫（PE），RSV可显著降低PE小鼠血压和尿中蛋白质水平；此外，RSV可降低PE患者细胞ROS水平，增加谷胱甘肽（GSH）水平，上调抗氧化蛋白的表达，从而改善氧化应激。对于宫颈癌（CC），RSV可通过抑制人乳头瘤病毒（HPV）早期转录基因的表达，从而抑制人CC Hela细胞增殖，促进其凋亡，抑制CC发展。

四、RSV在辅助生殖中的作用

在世界范围内，生育延迟及生殖疾病使得辅助生殖技术(ART)的需求日益增多。RSV对卵胞浆内单精子注射（ICSI）治疗具有良好的临床影响，Gerli等对经历ICSI的不孕妇女进行临床试验发现，使用RSV为基础营养保健品的研究组与使用叶酸的对照组相比，研究组获得了更多的MII卵母细胞、冷冻胚胎及更高的受精率和活产率。

然而，Ochiai等的多元回归分析提出RSV的摄入与临床妊娠率降低、流产风险增加存在相关性，似乎对胚胎移植后妊娠结局产生不良影响。但随后便有学者质疑其结果，原因是对照组和补充RSV组样本量及新鲜胚胎移植周期差别悬殊、未考虑受试者更多自身因素（如体质量指数、内膜厚度等）、不能排除氯米芬刺激本身造成的不良后果等。

Li等在促排卵过程中加入RSV，上调了小鼠卵母细胞线粒体生物发生及抗氧化相关基因（如GC-1α、NRF-1和TFB-1），改善了线粒体功能，提高了卵母细胞质量，增加了卵裂率和囊胚形成率；除此之外，显著增加了老年小鼠卵母细胞数量。冷冻保存再解冻可引起卵母细胞和胚胎损伤，Hayashi等用RSV在冷冻前预处理牛胚胎，显著增加了胚胎细胞SIRT1表达水平和线粒体DNA拷贝数,从而提高了冷冻耐受性和妊娠率。

综上，更多研究倾向于RSV在辅助生殖领域能产生较为有益的影响，但更确切的治疗作用仍需要进一步研究。

五、结语

通过整合现有研究及各种体内外应用实例，不难发现RSV广泛参与卵泡发育、颗粒细胞增殖、类固醇激素生成、胚胎发育等过程，且对多种疾病及辅助生殖具有重要作用，临床前景广阔。但关于RSV在生殖过程及相关不孕疾病中更深入的作用机制、临床应用有待进一步的研究和探索。

文章来源：

宋亭嶙，方兰兰.白藜芦醇调控卵巢功能作用的研究进展[J].生殖医学杂志，2023,32(7):1127-1131.