期刊速递 | EHJ：新冠和心血管剪不断理还乱？改善内皮损伤以绝后患！

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导语：COVID-19感染会造成众多并发症，其中血管系统的异常凝血是重症患者的常见症状。近期，《European Heart Journal》发表了一篇综述研究表明，COVID-19感染可导致血管内皮功能障碍，最终可视为一种内皮疾病。

COVID-19大流行对社会造成极大的负面影响，同时会造成众多并发症，对包括肺、心、脑、肾和血管系统在内的多个器官系统造成破坏。因此，即便患者康复，COVID-19后遗症也会严重影响生活。今年5月，Nature刊发了一篇关于重症COVID-19患者的异常凝血现象及其针对性治疗方法，研究提示新冠病毒感染会导致血管系统的功能障碍。

近日，哈佛大学医学院在European Heart Journal上发表一篇关于COVID-19可以引发内皮血管疾病的假设[2]。文章探讨了重症COVID-19患者体内通常会产生细胞因子风暴，而后者往往会助长炎症现象的发生。因此，COVID-19感染最终会发展为血管内皮功能障碍。

血管内皮与炎症平衡

文章提到维持稳态的血管内皮是血管和组织细胞的关键部分。然而，一些促炎细胞因子协同诱发内皮细胞从其稳态功能转变为可导致血栓形成和局部组织损伤的功能。如IL-1、IL-6和TNF-α，在一般情况下对宿主的正常防御起着至关重要的作用，如果产生不当或过量，会扰乱内皮细胞的保护功能，促进病理过程的发生。

不受限的促炎细胞因子会导致细胞因子风暴现象，由于原始的促炎细胞因子IL-1可以自动诱导自身的基因表达，从而提供了一个可以引发细胞因子快速产生的扩增环。更重要的是，IL-1不仅可以诱导自身的基因表达，还可以诱导其他促炎细胞因子的表达，包括TNF-α。由内皮细胞和入侵的白细胞产生的IL-1可以引起趋化分子的产生，可以介导炎症细胞渗透到组织的趋化因子。

图1 内皮细胞与各器官系统的炎症反应

COVID-19引发细胞因子风暴与功能障碍

内皮细胞是细胞因子的关键目标，IL-1还导致内皮细胞和其他细胞IL-6的大量增加，IL-6是肝细胞急性期反应的发起者。急性期的反应物包括纤维蛋白原——血凝块的前体，以及PAI-1——内源性纤维蛋白溶解系统的主要抑制剂。因此，导致内皮功能异常的细胞因子可以释放急性期反应，而急性期反应与局部内皮功能异常共同导致COVID-19的临床并发症。

除了局部效应之外，IL-6对急性期反应还提供了近端刺激：IL-6在肝细胞中诱导的蛋白质合成，促进了纤维蛋白原、PAI-1和C反应蛋白的合成。细胞因子风暴所造成的破坏不仅会影响局部内皮功能，还会引起血栓前和抗纤溶酶的失衡，从而导致血栓。这提示内皮细胞-组织通路的功能受损明显参与了COVID-19肺炎的发生。

有研究表明，SARS-CoV-2的破坏作用远远超出了肺，内皮血栓/纤溶平衡的改变将导致血栓形成，这不仅仅发生在肺循环，还发生在脑部的静脉和动脉循环，甚至让COVID-19的年轻患者“中风”。同时，微血管系统的所有动脉床上，包括冠状循环和肾脏循环会发生血栓。由此可见，细胞因子引起的内皮稳态紊乱是COVID-19众多并发症的重要原因之一。

图2 细胞因子风暴与内皮细胞功能障碍

内皮细胞可作为治疗COVID-19的靶点

鉴于炎症介质在COVID-19并发症中的核心作用，抗炎治疗值得临床仔细评估。他汀类药物具有直接的抗炎作用，非随机治疗数据证明对COVID-19的预后有所改善，炎症的生物标志物有所减少。

细胞因子是内皮激活的主要效应因子，因此靶向抑制是一种更有针对性的方法。IL-1诱导白细胞粘附分子，通过减少血管内皮钙粘蛋白的产生，导致内皮屏障功能受损毛细血管渗漏，最终引发OVID-19肺炎复杂病症。如今，使用这种策略的一些临床试验已经产生了初步结果。此外，针对内源性IL-1受体拮抗剂小规模非随机研究已经取得一定成效，值得进一步明确。因此，抑制IL-1/IL-6通路的药物可能是一种治疗COVID-19的十分有潜力的方法。

总而言之，这篇文章论述了COVID-19引发的细胞因子风暴与内皮细胞功能障碍之间的关系，并表示可以将COVID-19看作是一种内皮疾病。此外，作者还探讨了以内皮细胞作为治疗COVID-19的靶点的治疗药物，为SARS-CoV-2感染患者提供了十分有潜力的治疗方案。最后，虽然这些药物针对的促炎介质在宿主防御中的关键作用使这些初步结果可信且有希望，但需对这些治疗方案进一步验证其安全性和有效性。

参考文献

[1] Cassandra Willyard. Coronavirus blood-clot mystery intensifies. Nature 581, 250 (2020).

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01403-8

[2] Peter Libby, Thomas Lüscher, COVID-19 is, in the end, an endothelial disease, European Heart Journal, Volume 41, Issue 32, July 2020, Pages 3038–3044,

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa623

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