几十年来，全世界的科学家试图再生原代肝细胞，因为培养的细胞在生物医学领域有很多用途，包括肝炎研究、药物代谢和毒理研究，肝硬化和其他慢性肝病移植。但是仍无一个实验室使用目前可用技术已经成功识别和培养肝干细胞。
Nature杂志上，美国波特兰俄勒冈健康与科学大学Doernbecher儿童医院Papé家庭儿科研究所临床科学家与荷兰乌特勒支从事发育生物学和干细胞研究的Hubrecht研究所的研究人员共同发表文章，描述了一种在培养皿上无限扩增小鼠肝干细胞的新方法。[Nature 2013 Feb 14;494(7436):247-50]
“这项研究为培养出相当于人类的小鼠肝干细胞带来了希望，这些细胞可以以类似的方式生长，并有效地转换成具有功能的肝细胞，”本研究共同作者、Papé家庭儿科研究所主任、OHSU医学院儿科学、分子和医学遗传学教授Markus Grompe说。
此前Nature发表的一项研究中，Hans Clever博士领导的Hubrecht研究所研究人员首先在小肠和结肠中发现了干细胞，他们观察了成体干细胞标志物Lgr5的表达以及对生长因子Wnt的应答性生长。他们也推测Lgr5的独特表达模式能够标记其他成体组织的干细胞，包括肝脏，至今肝干细胞还未被识别。
在Nature发表的此篇新研究中，Papé家庭儿科研究所Grompe和其同事对Clever的方法进行了改进，发现Wnt诱导Lgr5表达不仅标记肝干细胞的产生，而且可定义肝损伤时可活化的干细胞类型。科学家们能够在培养皿中成倍地培养肝干细胞，这是既往还没有获得的巨大成功，随后科学家会将这些细胞移入特定类型的小鼠肝病模型中，在模型中继续生长并显示出治疗作用。
“我们能够大量扩增肝细胞，并在合适比例时进一步将其转为肝细胞。未来，我们将添加其他生长因子和条件来提高细胞的比例。肝干细胞治疗人类慢性肝病即将实现，”Grompe说。
The Wnt target gene Lgr5 (leucine-rich-repeat-containing G-protein-coupled receptor 5) marks actively dividing stem cells in Wnt-driven, self-renewing tissues such as small intestine and colon1, stomach2 and hair follicles3. A three-dimensional culture system allows long-term clonal expansion of single Lgr5+ stem cells into transplantable organoids (budding cysts) that retain many characteristics of the original epithelial architecture2, 4, 5. A crucial component of the culture medium is the Wnt agonist RSPO16, the recently discovered ligand of LGR57, 8. Here we show that Lgr5-lacZ is not expressed in healthy adult liver, however, small Lgr5-LacZ+ cells appear near bile ducts upon damage, coinciding with robust activation of Wnt signalling. As shown by mouse lineage tracing using a new Lgr5-IRES-creERT2 knock-in allele, damage-induced Lgr5+ cells generate hepatocytes and bile ducts in vivo. Single Lgr5+ cells from damaged mouse liver can be clonally expanded as organoids in Rspo1-based culture medium over several months. Such clonal organoids can be induced to differentiate in vitro and to generate functional hepatocytes upon transplantation into Fah−/− mice. These findings indicate that previous observations concerning Lgr5+ stem cells in actively self-renewing tissues can also be extended to damage-induced stem cells in a tissue with a low rate of spontaneous proliferation.
来源：国际肝病网
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