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2019年宫颈癌研究进展盘点
朱俊，吴小华
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科
2018年全球宫颈癌新发病例约57万例，死亡超过31万例。由于疫苗的接种和筛查的普及，在过去30年间发达国家宫颈癌的发病率和死亡率减少了一半以上，发展中国家有所增加或趋于稳定。2012年发达国家宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第11位（9.9/10万），死亡率居第9位（3.3/10万），而发展中国家宫颈癌发病率居第2位（15.7/10万），死亡率居第3位（8.3/10万）[1]。由于涉及根治性手术与放化疗，宫颈癌的治疗疗效取决于临床分期和所在地的医疗资源。随着治疗技术与药物的不断进步，宫颈癌的治疗疗效也在不断改善，更多可能有效的治疗方式显示出可期的临床前景。现将2019年出现的一些重要的有关宫颈癌的临床研究盘点如下。
1 多中心研究比较开腹与微创根治性子宫切除术治疗宫颈癌的复发率
LACC研究[2]为早期宫颈癌手术治疗带来了颠覆性的影响。作为一项大型III期随机对照试验，LACC研究比较了早期宫颈癌（1A1期LVSI阳性、1A2和1B1期）微创手术与开腹手术的疗效，631例患者接受随机分组，主要终点是4.5年PFS，但该研究提前终止，与开腹手术相比，微创手术复发率较高（HR＝4.26，95%CI：1.44～12.6，P＝0.009），总生存率差（HR＝6.0，95%CI：1.77～20.3，P＝0.004）。
基于LACC研究结果，全球开展了多项临床研究比较开腹与微创根治性子宫切除术治疗宫颈癌的安全性。目前的研究显示，早期宫颈癌腹腔镜手术治疗患者的复发率与死亡率均高于开腹手术。2019 ASCO大会报道了一项多中心的大样本回顾性分析[3]，比较开腹手术与微创根治性子宫切除术治疗宫颈癌的复发率。该研究回顾性地纳入了2010.1.1至2017.12.31在多个中心接受根治性子宫切除术的IA1、IA2、IB1期的宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌患者共计704例。结果发现，185例（26.3%）患者接受开腹手术，519例（73.7%）患者接受微创手术（MIS）。与接受MIS的患者相比，接受开腹手术的患者年龄更大，术前评估的肿瘤体积更大，同时中位随访时间更长（44个月∶30.3个月，P＜0.001）。两组患者的基本人口地理学情况类似。但是，接受开腹手术的患者复发率为13/185（7%）、死亡率为10/185（5.4%），而接受MIS的患者复发率为42/519（8.1%）、死亡率为26/519（5%）。通过进一步的多因素分析发现，在消除了种族、合并症、术前肿瘤体积、组织学及吸烟情况等混杂因素后，MIS组的复发率更高（OR＝2.24，95%CI：1.04～4.87，P＝0.04）。而在第二个多因素模型中，除了上述提到的因素，还增加了淋巴脉管间隙受侵（LVSI）、接受辅助化疗及宫颈残端情况等混杂因素，接受MIS者仍然表现出更高的复发率（OR＝2.37，95%CI：1.1～5.1，P＝0.031）。通过亚组分析发现，术前肿瘤评估小于2 cm的患者，开腹手术的复发率为5/121（4.1%），MIS的复发率为25/415（6%），两者比较差异无统计学差异。但MIS组在多因素分析中并没有显示出更高的复发率。
早期宫颈癌腹腔镜手术治疗患者的复发率与死亡率均高于开腹手术。因此，应当更加谨慎地考虑对患者有益的治疗策略，包括严格无瘤技术与操作、CO2气腹对肿瘤细胞增殖的影响、举宫器的改进或无举宫器操作、减少气腹气压的波动变化、环扎阴道后切除子宫或从阴道环切并取出子宫、严格保留神经手术的适应证等。期待更多全球多中心的前瞻性临床试验为早期宫颈癌手术治疗提供证据。
正是基于上述原因，2019年3月29日NCCN宫颈癌临床实践指南第4版（2019 V4）特别更新，在手术评估原则（principles of evaluation and surgery staging）中指出，标准的和传统的宫颈癌根治子宫切除术应该采取开腹路径手术，而不像以前版本所提及的宫颈癌手术可以采用开腹或者微创（腹腔镜和机器人）路径。
2 JCOG：宫颈癌改良根治性子宫切除术探索性研究来自日本临床肿瘤学组（JCOG1101）的一项临床试验探索性分析FIGO IB1期宫颈癌患者术前评估直径≤2 cm的改良根治性子宫切除术（MRH）后肿瘤转移和不良事件发生情况。研究主要纳入肿瘤直径≤2 cm、FIGO IB1期的鳞癌、腺癌及腺鳞癌[4]。
JGOG重新定义的改良根治性子宫切除术包括：①仅进行开腹手术（不允许进行腹腔镜和机器人手术）；②术中需切除膀胱子宫韧带的前层组织；③切除宫旁组织需＞1.5 cm；④需切除阴道残端和阴道旁组织1.5～2 cm；⑤需进行盆腔局部淋巴结清扫（范围包括髂总、髂外、髂内、闭孔、韧带和主韧带淋巴结）。
在纳入了223例患者后分析发现，肿瘤最大径的中位数为1.5 cm（0～4.5 cm），其中183例（82.1%）患者病理证实肿瘤最大直径≤2 cm。所有患者中，3例（1.3％）患者出现宫旁侵犯，16例（7.2％）患者发生盆腔局部淋巴结转移。常见的术后并发症包括感染和出血，但没有发生与治疗有关的死亡事件。
尽管IB1期宫颈癌临床诊断最大肿瘤直径并不总是与病理学最大肿瘤直径相吻合，但宫旁受累和淋巴结转移的低发生率表明临床诊断最大肿瘤直径可作为术前诊断。此外，改良的根治性子宫切除术发生不良事件的风险较传统的宫颈癌根治术低。然而，改良根治性子宫切除术在总体生存中的获益仍需等待进一步研究的完成来证实。
3 NACT vs CCRT，何种治疗模式更优？
对FIGO分期为IB2～IIB期的宫颈癌患者，新辅助化疗后手术（NACT）相较于同步放化疗（CCRT），何种治疗模式更优？今年ASCO会议上报道了EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer）开展的一项大型的多中心、随机对照、开放III期临床研究（EORTC 55994，NCT00039338）[5]。该研究于2002年至2014年间共入组了620例宫颈癌患者，1∶1随机接受NACT或CCRT治疗。该研究的初步结果显示，NACT组和CCRT组的5年生存率分别是72%和76%，未见明显统计学差异。NACT组的短期严重不良反应（SAE，≥3级）发生率较CCRT组更高（35%∶21%，P＜0.001）。患者的中位随访时间为8.2年，共191例（31%）患者死亡，治疗方案完成率为74%（71% for NACT；82% for CCRT）。NACT组76%患者接受了手术治疗，没有遵循方案完成手术的原因主要有毒性反应（25/74，34%）、疾病进展（18/74，24%）、对NACT反应不足（12/74，16%）；NACT组有113例（36.5%）患者在手术后接受了放疗；CCRT组有9例（2.9%）患者在同步放化疗后接受了手术治疗。该研究初步结果显示，两组患者的5年总生存率无统计学差异，主要差异表现在患者的生活质量与长期不良反应上，这应该作为临床选择治疗方案的一个依据，但仍需等待最终的研究数据以客观分析两者的治疗差异。
4 PD-1抑制剂被推荐用于晚期宫颈癌患者
KEYNOTE-158是一项多中心、非随机对照、单盲、多队列的临床试验[6]，共纳入了98例正在接受化疗或化疗后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者，所有患者均接受每3周一次的帕博利珠单抗（Keytruda，200 mg）治疗，并每9周进行一次疗效评估。所有入组患者平均年龄45岁，其中，92%为宫颈鳞状细胞癌，77例（79%）患者肿瘤/血标本PD-L1（综合阳性评分≥1）表达呈阳性。平均随访了11.7个月后，总体缓解率为14.3%（95%CI：7.4%～24.1%），完全缓解率为2.6%，部分缓解率11.7%。在肿瘤PD-L1表达量低的患者中显示无效。而在治疗有效的患者中，91%患者缓解时间超过半年，但尚未达到中位缓解时间。基于此项研究结果，2019 NCCN宫颈癌指南中，推荐将帕博利珠单抗用于化疗中或化疗后疾病进展、PD-L1表达（综合阳性评分≥1）阳性的复发或转移性宫颈癌的二线治疗。
2019 ESMO大会报道了CheckMate-358研究的结果，该研究目的在于探讨Nivolumab（NIVO）＋Ipilimumab（IPI）方案治疗复发转移宫颈癌患者的疗效与安全性[7]。该试验共入组91例患者，1∶1随机分配到NIVO3＋IPI1组和NIVO1＋IPI3组。研究结果显示，NIVO3＋IPI1组中，既往未接受过系统治疗的患者ORR为31.6%，而既往接受过系统治疗的患者ORR为23.1%；而在NIVO1＋IPI3组，既往未接受过系统治疗的患者ORR为45.8%，既往接受过系统治疗的患者ORR为36.4%；生存时间方面，NIVO3＋IPI1组，既往未接受系统治疗的患者中位PFS为13.8个月，既往接受系统治疗的患者中位PFS仅为3.6个月；而在NIVO1＋IPI3组中，既往未接受系统治疗的患者中位PFS为8.5个月，而既往接受过系统治疗的患者中位PFS为5.8个月；不良反应方面，与NIVO3＋IPI1组相比，NIVO1＋IPI3组患者中治疗相关胃肠道事件发生率较高，其他常见的药物不良反应包括血液学、泌尿系统及部分内分泌功能异常等。
复发难治性宫颈癌的治疗方法极其有限，影响宫颈癌整体的生存预后。该项研究结果显示了PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂两种方案治疗复发难治性宫颈癌的临床获益。亚组分析进一步提示，无论肿瘤组织是否表达PD-L1，均可见相应的疗效。无论哪种治疗方案，既往未接受系统治疗的患者所表现的疗效均优于既往接受系统治疗者。试验中所设计的两种治疗方案具有可管理的安全性。Nivolumab＋Ipilimumab联合治疗方案对复发难治性宫颈癌具有较好的临床疗效，但仍需要期待更大样本量的研究进一步验证（CheckMate358）。
6 肿瘤浸润淋巴细胞疗法的前景
2019年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Iovance公司公布了一项基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）技术的肿瘤免疫治疗晚期/复发宫颈癌的临床试验——innovaTIL-04研究[8]。该研究纳入了27例复发、转移或持续性宫颈癌患者，所有患者既往平均接受过2.4种包括化疗在内的治疗方案。通过对入组患者的疗效与安全性数据分析后显示，ORR为44%（包括3例完全缓解和9例部分缓解），疾病控制率（DCR）为85%。截止至研究报告时间，所有患者的中位随访时间为7.4个月，10例患者维持肿瘤缓解（CR/PR）状态。该研究未见严重的不良反应发生。基于该研究的数据，美国食品和药物管理局（FDA）已授予候选疗法LN-145为突破性治疗方案，特别是用于治疗在化疗期间或化疗后病情恶化的复发或转移性宫颈癌，为此类宫颈癌患者提供新的治疗途径。
综上，根治性手术治疗已成为早期宫颈癌患者的标准治疗，而手术方式的选择与患者生存获益的最大化仍需经治医生谨慎思考。得益于放疗技术的进步，同步放化疗使得局部晚期宫颈癌患者治疗相关不良反应大大减少，同时患者的生存结局也得到了明显改善。免疫疗法治疗复发和转移性宫颈癌具有可观的临床应用前景。期待未来在宫颈癌的疫苗接种、手术治疗、辅助治疗及姑息治疗等方面进行更多的临床探索，以逐步改善全球患者的治疗结局。
参考文献[1] Chen W, Sun K, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2014. Chin J Cancer Res 2018;30(1):1-12
[2] Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al. Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy for cervical cancer. N Engl J Med 2018;379:1895–1904.
[3] Recurrence rates in cervical cancer patients treated with abdominal versus minimally invasive radical hysterectomy: A multi-institutional analysis of 700 cases. ASCO Annual Meeting, 2019.
[4] Non-randomized confirmatory trial of modified radical hysterectomy for patients with tumor diameter 2 cm or less FIGO Stage IB1 uterine cervical cancer: Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG1101). ESMO, 2019.
[5] Results from neoadjuvant chemotherapyfollowed by surgery compared to chemoradiation for stage Ib2-IIb cervicalcancer, EORTC 55994. ASCO Annual Meeting, 2019.
[6] Chung HC, Ros W, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 10;37(17):1470-1478.
[7] Randomized cervical cancer cohorts of CheckMate 358 (NCT02488759) testing 2 combination regimens of nivolumab + ipilimumab for R/M disease. ESMO, 2019
[8] Safety and efficacy of adoptive cell transfer using autologous tumor infiltrating lymphocytes (LN-145) for treatment of recurrent, metastatic, or persistent cervical cancer. ASCO Annual Meeting, 2019.
作者简介
吴小华
