基因诊断X-连锁肾上腺脑白质营养不良

患儿，男，10岁，“因走路不稳、头痛40余天”入院。最初家长发现患儿穿衣时动作笨拙，走路不稳。易摔倒，头痛呈阵发性，顶枕部为著，性质不详，无发热，无抽搐，无尿便障碍。既往史：出生史及生长发育史正常，学习排名中等(家长诉)，患儿姐姐(16岁)、母亲、姥姥均健康，姨妈及其一子一女均健康。

入院查体：头围54 cm，血压108/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)，一般状态可，神清，爱笑，计算力差，吐字不清，周身皮肤粗糙、无色素沉着，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，水甲眼震，咽无充血，心肺腹部查体未见异常，颈项强阴性，四肢肌力正常，肌张力高，双侧膝腱反射亢进，双侧Chaddocksign(+)，昂自氏征阴性。

辅助检查：血尿常规、肝肾功能、心肌酶、离子、血脂、血糖、免疫三项、甲状腺功能三项、红细胞沉降率正常。血清皮质醇(08：00)：185.38nmol/L(参考值240～619nmol/L)，24h尿游离皮质醇301.50nmol/24h(参考值108～961 nmol/24h)，血浆促肾上腺皮质激素(08：00)：15.76pmol/L(参考值1.6~13.9pmol/L)：脑脊液清亮，压力180 mmHg，常规生化正常，寡克隆带阴性。血清及脑脊液肺炎支原体／衣原体抗体、结核抗体阴性，单纯疱疹病毒、EB病毒、柯萨奇病毒抗体IgM阴性。胸正位片、肾上腺彩超正常。颅脑MRI(图1)：双侧顶枕叶脑白质内、桥脑、胼胝体、双侧大脑脚、丘脑、基底节区、放射冠、半卵圆中心及双侧脑室旁可见长Tl、长T2信号，FLAIR像呈高及低信号，DWI像呈低信号。

智能测验：WISC-R，语言IQ65，操作IQ47，总IQ49，受试者：反应慢，注意力分散，情绪好，合作。眼底检查未见异常。ABCDI荩因测序：患儿半合子突变C．514delC，P．(Argl72Alafs*26)。母亲携带，杂合突变，患儿姐姐未携带。临床诊断为X-连锁肾上腺脑白质营养不良，建议购买Lorenzo’S油、低脂饮食和康复训练，监测皮质醇情况，必要时激素替代治疗，家K未治疗，随访1年，现患儿不能行走，吐字不清加重。

讨论

X-连锁肾上腺脑自质营养不良(X-ALD)是一种常见的过氧化物酶体脂质代谢病，呈X-连锁隐性遗传，男性受累为主，40岁以上女性携带者超过50％出现症状。在美国，男性发病率1/2l000，女性携带率1/14000，平均1/17000，我图发病率尚未明确统计。该病是由于ALD蛋白(adrenoleu-kodystrophy protein，ALDP)功能异常，引起极长链脂肪酸(very long chainfatty acids，VLCFAs)转运及β氧化障碍，进而在脑白质、肾上腺皮质等组织中大量蓄积，引起脑白质脱髓鞘和肾上腺皮质功能减退。Moser根据起病年龄、受累部位、进展速度等，将X-ALD分为以下类型：

(1)儿童脑型ALD，占35％；

(2)肾上腺脊髓神经病型ALD，占25％～46％；

(3)青少年脑型ALD，占4％～7％；

(4)成人脑型ALD，占2％～5％；

(5)单纯Addison病，占10％；

(6)无症状型，占4％～10％。其中以儿童脑型ALD和肾上腺脊髓神经病型ALD最为常见。

X-ALD具有特征性的生化与影像学改变。几乎所有男性患者及80％女性携带者可见VLCFAs增高：对于肾L腺皮质功能不全患者，24h尿皮质醇排出减少，血浆促肾上腺皮质激素升高。脑型ALD患者中，颅腑MRI异常通常早于临床症状，具有特征性改变，即腑白质呈对称性长Tl、长T2信号，约85％由后向前发展，逐一累及枕、顶、颞、额叶，可累及胼胝体压部及脑干皮质脊髓束，弓形纤维多不受累。

基因突变分析对X-ALD患者诊断有重要意义。致病基因ABCDI位于Xq28，长约21 kb，由lo个外显予和9个内含子组成，编码ALDP。目前发现的突变位点超过1 500个，其中6l％为错义突变，22％为移码突变，10％为无义突变，4％为氨基酸插入/缺失，3％为一个或多个外湿子缺失。36．9％位于外显子。同一家族后代中可出现新发突变，一些患者可同时存在多个突变位点。报道较多的突变为1415-16delAG、1202G>A、1661G>A、1553G>A，我国的热点突变位点尚不明确。

该患儿因走路不稳、动作笨拙、头痛就诊，家长诉患儿学习排名中等，但入院后发现智力落后，神经系统查体存在锥体束征，颅脑MRI改变典型，患儿无皮肤黑、失盐表现，但血清皮质醇偏低，血浆促肾上腺皮质激素偏高，临床考虑为儿童脑型ALD，未行VLCFAs检查，行ABCDI基因测序，发现突变位点，其位于外显子1b，属于移码突变，在X-Aid基因库(WWW．aid．n1)可布到该突变位点，但未见公开发表的报道，其母亲属于携带者，其姐姐未携带，患儿姨妈及子女未检测。该病缺乏特异性治疗，主要包括激素替代治疗、Lorenzo’S油、低脂饮食和造血干细胞移植，本例患儿家长放弃治疗，随访1年，病情较前加重。