德国慕尼黑理工大学人类遗传学研究所领导的团队近日对70名ACAD9缺陷型个体的
临床、生化和遗传图谱进行全面分析。他们还评估了核黄素对患者的作用，并发表在罕见病杂志《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。
（图片来自原文）
线粒体是细胞内一种重要的细胞器，是细胞进行呼吸运动的场所。哺乳动物的线粒体呼吸链复合物I是由44个亚基组成的，这些亚基由线粒体和核基因所编码。复合物I的装配除了必需的结构亚基外，还需要数量众多的装配因子协助完成。
乙酰辅酶A脱氢酶9（ACAD9）正是其中的一个装配因子。ACAD9的突变与人体疾病相关联，
临床表现主要为心肌病，还包括乳酸中毒、肌肉病变和发育迟缓。发病年龄、严重程度和疾病进展因人而异。
之前有报告称，核黄素（riboflavin）治疗可以缓解肌肉疾病患者的症状。核黄素又称维生素B2，在人体内以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和黄素单核苷酸（FMN）这两种形式参与氧化还原反应。至于具体的作用机制，目前还不大清楚。
于是，德国慕尼黑理工大学人类遗传学研究所领导的团队对70名ACAD9缺陷型个体的临床、生化和遗传图谱进行全面分析。他们还评估了核黄素对患者的作用，并发表在罕见病杂志《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。
研究人员从50个家庭中招募了70名ACAD9缺陷型个体，其中29名是先前未报告的。他们通过外显子组测序、基因集合测序和Sanger测序，发现了队列人群中存在34个已知的ACAD9变异和18个之前未报道的变异。
他们还发现，没有患者带有双等位基因的功能缺失突变，表明这种组合可能无法生存。同时，致病变异分布在整个基因中，并且没有明显的基因型-表型相关性。
之后，研究人员通过在线调查收集了临床数据。在线调查有93个问题，包括症状出现的年龄、现在年龄或死亡年龄、胎儿和新生儿的症状、疾病开始和持续时间等。他们特别强调了心脏和神经系统的表型，以及维生素（如核黄素）的补充情况。
他们发现，大多数患者在出生后的第一年就出现症状。与后来出现症状的患者相比，这个亚组的存活率较低，其中50%未存活两年。最常见的临床表现是心肌病（85%）、肌肉无力（75%）和运动不耐（72%）。此外，一名患者报告了严重的智力缺陷，而四名患者出现了严重的发育迟缓。
在此之后，研究人员评估了核黄素对患者的作用。在整个队列中，有31名患者可提供核黄素临床效果的数据。数据表明，核黄素对其中20名患者（65%）产生了有益影响，而对11名患者（35%）无效。医生未报告临床恶化或副作用。
同时，他们还重点关注了出生后第一年发病的50名患者，其中22名采用核黄素治疗，17名未治疗，而其余患者的情况未知。Kaplan-Meier生存曲线显示，与未治疗的患者相比，口服核黄素治疗的患者存活率明显更高。
利用患者的原代成纤维细胞，研究人员还评估了补充核黄素对呼吸链复合物I活性的作用。他们采用安捷伦公司的Seahorse XF96细胞能量代谢分析仪来测定氧消耗速率（OTC）。结果表明，核黄素补充导致9名患者细胞中的复合物I活性明显改善，而对剩余6名患者的细胞没有影响。
“我们的数据表明，核黄素治疗改善了大多数患者成纤维细胞中的复合物I活性。大多数经过治疗的患者也报告了同样的作用，并且反映在存活率数据上，”作者写道。“对于发病年龄低于1岁的患者，我们观察到用核黄素治疗后患者的存活率有了明显改善。”
来源：生物通
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