2020年ESMO指南: 胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治和随访

2020年，欧洲肿瘤内科学会在时隔8年后推出了新版胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治与随访指南。以下内容由陈洁教授将指南的精华浓缩翻译分享给大家参考。

神经内分泌肿瘤概述

诊断与病理/分子生物学

分期和风险评估

TNM(tumour, node and metastasis) 分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进行评估。CT及MRI是最常用的影像学评估手段。而对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影有时不失为一种很好的检查方法。内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，且可进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。SSTR功能显像是NENs重要的检查手段。⁶⁸Ga、⁶⁴Cu标记的生长抑素类似物(somatostatinanalogues，SSA) PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。¹⁸F-FDG-PET-CT更有利于评估G3 NENs 和Ki-67指数较高的G2 NENs。若¹⁸FDG-PET-CT显示摄取阳性提示NENs预后较差。对于所有G2级以上NENs患者同时行¹⁸FDG-PET-CT和⁶⁸Ga-SSA-PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息，但应个体化评估，平衡潜在优势和经济成本。

局部/局部进展期病变的处理

对于局部/局部进展期G1/G2 NETs，手术切除是首选的治疗方法。肿瘤长径＜2 cm无症状的无功能Pan-NETs可以选择观察等待而无需立即手术，可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察。伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者，可以考虑观察等待。出现局部侵犯征象的年轻患者，应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术。对于有功能的Pan-NETs，无论肿瘤大小，均应考虑手术切除。肿瘤长径＞2 cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术联合区域淋巴结切除术。局部剜除适用于肿瘤长径＜2 cm有功能的Pan-NETs (如胰岛素瘤)。对于SI-NETs，根治性切除手术可以降低肠道并发症 (肠梗阻和局部缺血) 的发生风险，并且可以改善预后。

进展期/转移性病变的管理

1. 转移性病变的手术治疗

对于Ⅳ期GEP-NETs患者，如果转移病灶仅在或主要累及肝脏，可以选择手术治疗。对于晚期SI-NETs，为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症，可考虑行姑息性原发病灶切除。对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NETs(如类癌综合征) 或有功能的Pan-NETs, 减瘤手术可以减轻相关症状。对于不可切除的肝转移，肝移植可能是较好的选择，也可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗。手术切除联合术中射频消融可以达到根治性手术的目的，并可以保留足够的肝功能。

2. 术后辅助治疗

对于G1/G2 NETs，不推荐行术后辅助治疗，但是对于NEC可以考虑铂类为基础的辅助化疗。

3. 控制功能性GEP-NENs症状的药物治疗

长效奥曲肽或兰瑞肽为功能性NETs的标准一线治疗，可以改善70%～80%的类癌综合征症状 (潮红和腹泻)。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时，可以考虑使用长效帕瑞肽。症状顽固时，可以采用IFN-α联合SSA作为二线治疗。Telotristat ethyl是血清素合成限速酶，已被批准用于SSA治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者。对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征，还可以选择依维莫司治疗。其他控制症状的药物还包括：氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤，PPI可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。

4. 抗增殖治疗

GEP-NENs的抗增殖治疗包括生物治疗 (SSA、IFN-α)、靶向药依维莫司、舒尼替尼和化疗。 SSTR阳性，生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期GI-和Pan-NETs，推荐使用SSA控制肿瘤生长。 IFN-α可考虑用于SSTR功能显像阴性，特别是中肠NETs患者。推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期G1/G2 Pan-NETs和明确进展的无功能GI-NETs。功能性Pan-NETs可以考虑SSA联合依维莫司治疗。推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗。

5. 全身化疗

推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期G3 NENs，而对于分化良好、生长缓慢的GI-NETs不推荐全身化疗。然而，但对于短期内快速进展或Ki-67指数接近于G3的G2 NETs患者则可考虑。链脲霉素联合5-氟尿嘧啶化疗一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一线推荐。也可以采用替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨 (CAPTEM)作为晚期Pan-NETs的治疗。转移性高级别NEC推荐顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进行一线化疗。二线治疗没有明确方案，替莫唑胺单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗，5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑。

6. 肽受体放射性核素治疗 (peptidereceptor radionuclide therapy，PRRT)

PRRT用于SSTR功能显像显示为SSTR高表达的进展期NETs。¹⁷⁷Lu-DOTATATE推荐用于进展的中肠NETs和Pan-NETs的治疗。¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗的安全性较好，但仍有3%～4%的患者治疗后可能出现不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者发生1/2级长期的肾损伤。对于类癌综合征患者，SSA应与PRRT联合使用，以预防PRRT治疗后腹泻和/或潮红及激素分泌危象等症状的加重。

随访和生存

随访应该是终生的，包括临床症状的观察、生化指标的检测、常规影像学和SSTR功能显像检查。对于R0/R1切除的G1和G2 (Ki-67指数＜5%) NETs，建议每6个月进行1次影像学检查，Ki-67指数＞5%的G2 NETs 则每3个月复查1次，NEC 每2～3个月复查1次。来源于阑尾或直肠的小的 (＜1 cm) 局部G1 NETs ，行R0切除且无不良组织学特征，不需要随访。随访过程中，如果出现新发肝转移或其他部位转移，或肿瘤生物学行为发生变化 (如短时间内快速进展)，建议再次活检评估分级。