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【盘点】2018年10月11日Blood研究精选

Tags: Blood  更新:2018/10/12


【1】封面文章--TAFI激活缺陷是A型血友病关节出血的主要原因

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-01-828434

关节出血在先天性血友病中很常见,但在获得性A型血友病(aHA)中罕见,而且原因不明。为探究先天性血友病关节特异性出血的关键机制,研究人员对aHA预防关节出血的保护作用进行了考察。

与野生型aHA小鼠相比,予以抗FVIII抗体处理的TAFI-/-小鼠的关键出血增多,与FVIII-/-小鼠的关节出血表型相仿。检测关节损伤后的循环TAFI酶原消耗显示FVIII-/-小鼠表现出严重的TAFI激活缺陷,与先前的对体外FVIII缺陷血浆的分析一致。与此相反,在aHA小鼠中可观察到明显的TAFI激活,提示TAFI对aHA的关节出血具体保护作用。纤维蛋白溶解的药理学抑制试验显示,尿激酶纤溶酶原激活剂(uPA)诱导的纤维蛋白溶解可导致关节出血,而组织型纤溶酶原激活剂(tPA)介导的纤维蛋白溶解可导致尾部出血。

【2】Obinutuzumab、依鲁替尼和venetoclax联合疗法用于慢性淋巴细胞白血病

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-05-853564

现已证实包含抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab、Bruton酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼和Bcl2抑制剂venetoclax的靶向疗法用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者具有显著的临床疗效,表明基于互补机制的联合疗法是理想的。但是,将venetoclax与其他活性药物联合使用会增加肿瘤溶解综合征的风险,阻碍了该种联合方案的临床推广。

为将这种风险降至最低,研究人员设计并实施了一种持续固定的方案,即依次给药:obinutuzumab→依鲁替尼(第2个疗程)→venetoclax(第3个疗程),一共14个疗程(28天一疗程)。本研究共招募了12位复发性/难治性CLL患者,均采用研究方案进行治疗。研究人员还检测了venetoclax的剂量水平,并鉴定了FDA批准的三种药物剂量以供联合应用。

治疗过程中所出现的副反应与已知的单药毒副作用一致,其中血液方面的不良反应最常见,未发生明显的肿瘤溶解综合征。总体缓解率高达92%(95% CI 62-100%),其中42%(5/12)的患者获得完全缓解或完全缓解伴骨髓部分恢复。在治疗结束后,有6位患者的血液和骨髓中均检测不到CLL残留。

【3】Mcl-1转基因小鼠模型可用于精确预测MCL-1抑制剂临床疗效

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-859405

MCL-1(髓系白血病-1)是多种癌症维持生长所需要的促生存的BCL-2家族成员。近期出现一种高特异性的MCL-1抑制剂,S63845,与人类MCL-1的亲和力比对小鼠MCL-1的亲和力高6倍。为精确检测这种BH3模拟药物在预临床癌症模型中的疗效和耐受性,Margs S. Brennan等人建立了一种拟人的Mcl-1(huMcl-1)小鼠品系,用人的同源基因替换其MCL-1。

HuMcl-1小鼠与野生型小鼠在表型上无明显区别,但对MCL-1抑制剂S63845更敏感。重要的是,huMcl-1;Eμ-Myc小鼠的非转化细胞和淋巴瘤在体外时比其对照对S63845更敏感。将huMcl-1;Eμ-Myc淋巴瘤移植到huMcl-1小鼠,再单独采用S63845或联合环磷酰胺治疗时,可分别使约60%或近100%的小鼠获得长期缓解。

【4】t(1621)(p11q22)型AML患者和t(1621)(q24q22)型AML患者预后差异研究

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-05-849059

研究AML中罕见遗传变异(如t[16;21])的预后相关性,需进行国际合作(因罕见,病例稀少)。现已可区分两种不同类型的t(16;21)易位:t(16;21)(p11;q22) 来源于FUS-ERG融合基因,t(16;21)(q24;q22)来自于RUNX1-CBFA2T3。

Sanne Noort等研究人员从14所参与国际柏林-法兰克福-明斯特(I-BFM)AML研究的国际研究组中共收集到54例携带t(16;21)易位的儿科AML病例的临床资料和生物学特征。1997年-2013年确诊的AML-BFM队列作为对照队列。

与对照队列相比,RUNX1-CBFA2T33(23例)会显著降低中位WBC(12.5*109/l)。 FUS-ERG重组型AML(31例)中无主要型FAB,而76%的RUNX1-CBFA273为M1/M2型FAB(M1、M2),与对照队列明显不同。FUS-ERG患者的4年无事件存活率仅7%,显著低于对照队列(51%)。RUNX1-CBFA2T3患者的4年EFS可达77%,明显高于对照队列。FUS-ERG和RUNX1-CBFA2T3患者的累积复发率分别是74%和0%,而对照队列的为32%。多变量分析表明FUS-ERG和RUNX1-CBFA2T3均为独立的风险因子,风险比分别是1.9%和0.3)。

【5】新一代测序可用于监测造血干细胞移植后的AML患者的复发风险

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-04-848028

新一代测序(NGS)已被应用于鉴定临床相关的体细胞突变和区分急性髓系白血病(AML)的亚型。化疗后持续的等位基因负担与较高的复发率相关,但采用异基因造血干细胞移植(HCT)的AML患者的等位基因负担尚未进行纵向检验。现TaeHyung Kim等研究人员对NGS用于监测采用HCT治疗的AML患者的可用性进行评估。

研究人员采用靶向基因面板,对104位已进行HCT治疗的AML患者的样本(分别于确诊时、HCT前和HCT后21天采集的)进行NGS。NGS在确诊时的90位患者样本中检测出256个突变,并显示这些突变在化疗和HCT后被逐步清除。部分患者的突变在HCT前和HCT后始终存在。大部分HCT后检测到的突变在确诊时都有检测到。复发患者在HCT后21天时的等位基因负担要高于未复发患者。复发患者HCT后21天时的突变均在复发时增多。

通过对突变的等位基因频率(VAF)进行评估发现HCT后21天时的总体VAF(VAF0.2%-Post-HCTD21)与复发风险增高(56.2% vs 16.0%[3年时])和总体存活率更差(36.5% vs 67.0%[3年时])相关。多变量分析表明VAF0.2%-Post-HCTD21是总体存活率(风险比[HR]3.07)和复发发生率(HR 4.75)负性预测因素,独立于校正版欧洲白血病风险因素。

作者:zhangfan   来源:MedSci原创 

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