【1】封面文章--TAFI激活缺陷是A型血友病关节出血的主要原因
关节出血在先天性血友病中很常见，但在获得性A型血友病（aHA）中罕见，而且原因不明。为探究先天性血友病关节特异性出血的关键机制，研究人员对aHA
预防关节出血的保护作用进行了考察。
与野生型aHA小鼠相比，予以抗FVIII抗体处理的TAFI-/-小鼠的关键出血增多，与FVIII-/-小鼠的关节出血表型相仿。检测关节损伤后的循环TAFI酶原消耗显示FVIII-/-小鼠表现出严重的TAFI激活缺陷，与先前的对体外FVIII缺陷血浆的分析一致。与此相反，在aHA小鼠中可观察到明显的TAFI激活，提示TAFI对aHA的关节出血具体保护作用。纤维蛋白溶解的药理学抑制试验显示，尿激酶纤溶酶原激活剂（uPA）诱导的纤维蛋白溶解可导致关节出血，而组织型纤溶酶原激活剂（tPA）介导的纤维蛋白溶解可导致尾部出血。
【2】Obinutuzumab、依鲁替尼和venetoclax联合疗法用于慢性淋巴细胞白血病
现已证实包含抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab、Bruton酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼和Bcl2抑制剂venetoclax的靶向疗法用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者具有显著的
临床疗效，表明基于互补机制的联合疗法是理想的。但是，将venetoclax与其他活性药物联合使用会增加肿瘤溶解综合征的风险，阻碍了该种联合方案的
临床推广。
为将这种风险降至最低，研究人员设计并实施了一种持续固定的方案，即依次给药：obinutuzumab→依鲁替尼（第2个疗程）→venetoclax（第3个疗程），一共14个疗程（28天一疗程）。本研究共招募了12位复发性/难治性CLL患者，均采用研究方案进行治疗。研究人员还检测了venetoclax的剂量水平，并鉴定了
FDA批准的三种药物剂量以供联合应用。
治疗过程中所出现的副反应与已知的单药毒副作用一致，其中
血液方面的不良反应最常见，未发生明显的肿瘤溶解综合征。总体缓解率高达92%（95% CI 62-100%），其中42%（5/12）的患者获得完全缓解或完全缓解伴骨髓部分恢复。在治疗结束后，有6位患者的
血液和骨髓中均检测不到CLL残留。
【3】Mcl-1转基因小鼠模型可用于精确预测MCL-1抑制剂临床疗效
MCL-1（髓系白血病-1）是多种癌症维持生长所需要的促生存的BCL-2家族成员。近期出现一种高特异性的MCL-1抑制剂，S63845，与人类MCL-1的亲和力比对小鼠MCL-1的亲和力高6倍。为精确检测这种BH3模拟药物在预临床癌症模型中的疗效和耐受性，Margs S. Brennan等人建立了一种拟人的Mcl-1（huMcl-1）小鼠品系，用人的同源基因替换其MCL-1。
HuMcl-1小鼠与野生型小鼠在表型上无明显区别，但对MCL-1抑制剂S63845更敏感。重要的是，huMcl-1；Eμ-Myc小鼠的非转化细胞和
淋巴瘤在体外时比其对照对S63845更敏感。将huMcl-1；Eμ-Myc
淋巴瘤移植到huMcl-1小鼠，再单独采用S63845或联合环磷酰胺治疗时，可分别使约60%或近100%的小鼠获得长期缓解。
【4】t(1621)(p11q22)型AML患者和t(1621)(q24q22)型AML患者预后差异研究
研究AML中罕见遗传变异（如t[16；21]）的预后相关性，需进行国际合作（因罕见，病例稀少）。现已可区分两种不同类型的t（16；21）易位：t(16；21)(p11；q22) 来源于FUS-ERG融合基因，t(16；21)(q24；q22)来自于RUNX1-CBFA2T3。
Sanne Noort等研究人员从14所参与国际柏林-法兰克福-明斯特（I-BFM）AML研究的国际研究组中共收集到54例携带t（16；21）易位的儿科AML病例的临床资料和生物学特征。1997年-2013年确诊的AML-BFM队列作为对照队列。
与对照队列相比，RUNX1-CBFA2T33（23例）会显著降低中位WBC（12.5*109/l）。 FUS-ERG重组型AML(31例）中无主要型FAB，而76%的RUNX1-CBFA273为M1/M2型FAB（M1、M2），与对照队列明显不同。FUS-ERG患者的4年无事件存活率仅7%，显著低于对照队列（51%）。RUNX1-CBFA2T3患者的4年EFS可达77%，明显高于对照队列。FUS-ERG和RUNX1-CBFA2T3患者的累积复发率分别是74%和0%，而对照队列的为32%。多变量分析表明FUS-ERG和RUNX1-CBFA2T3均为独立的风险因子，风险比分别是1.9%和0.3）。
【5】新一代测序可用于监测造血干细胞移植后的AML患者的复发风险
新一代测序（NGS）已被应用于鉴定临床相关的体细胞突变和区分急性髓系白血病（AML）的亚型。化疗后持续的等位基因负担与较高的复发率相关，但采用异基因造血
干细胞移植（HCT）的AML患者的等位基因负担尚未进行纵向检验。现TaeHyung Kim等研究人员对NGS用于监测采用HCT治疗的AML患者的可用性进行评估。
研究人员采用靶向基因面板，对104位已进行HCT治疗的AML患者的样本（分别于确诊时、HCT前和HCT后21天采集的）进行NGS。NGS在确诊时的90位患者样本中检测出256个突变，并显示这些突变在化疗和HCT后被逐步清除。部分患者的突变在HCT前和HCT后始终存在。大部分HCT后检测到的突变在确诊时都有检测到。复发患者在HCT后21天时的等位基因负担要高于未复发患者。复发患者HCT后21天时的突变均在复发时增多。
通过对突变的等位基因频率（VAF）进行评估发现HCT后21天时的总体VAF（VAF0.2%-Post-HCTD21）与复发风险增高（56.2% vs 16.0%[3年时]）和总体存活率更差（36.5% vs 67.0%[3年时]）相关。多变量分析表明VAF0.2%-Post-HCTD21是总体存活率（风险比[HR]3.07）和复发发生率（HR 4.75）负性预测因素，独立于校正版欧洲白血病风险因素。
来源：MedSci原创
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