雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,简称mTOR)是大脑中极为重要的信号通路节点之一。mTOR可以形成2个不同的蛋白质复合物,mTORC1和mTORC2。其中,mTORC1对雷帕霉素颇为敏感,并受控于其调控蛋白Rptor (regulatory-associated protein of mTOR) 。而与之不同的是,mTORC2发现较晚,对雷帕霉素不甚敏感,并且,Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR)是其组分之一。
PTEN(phosphatase and tensin homolog,简称PTEN)是mTOR信号的抑制基因之一,其缺失,可以导致巨头症,自闭症,
癫痫,智能障碍等神经系统疾病。通常认为,PTEN的缺失,导致机体过度表达和活化mTOR信号相关基因,从而导致上述疾病的发生。事实是否如此呢?
2019年10月21日,美国贝勒医学院Mauro Costa-Mattioli研究组在Nature Medicine杂志上发表题为Therapeutic inhibition of mTORC2 rescues the behavioral and neurophysiological abnormalities associated with Pten-deficiency的文章,发现对缺失Pten的小鼠敲除mTORC2,可以缓解其癫痫和自闭症状,记忆紊乱状况也有所改变。并且,给Pten缺失的幼鼠注射靶向Rictor的反义单核苷酸(antisense oligonucleotide,简称ASO),从而有效抑制mTORC2活性后,其本身的行为和生理异常逐渐归于正常。
首先,作者在小鼠前脑特异性敲除了Pten (Pten KO), Pten+Rptor (Pten-Rptor DKO,相当于Pten+mTORC1) ,Pten+Rictor (Pten-Rictor DKO,相当于Pten+mTORC2)。并从大脑重量,生存率,癫痫模型和自闭症模型这四方面检测mTORC1和mTORC2对PTEN信号作用的影响。
有报道指出,PTEN与巨头症相关,所以,作者首先检测了这三种敲除鼠大脑的重量,发现Pten KO 和Pten-Rictor DKO小鼠大脑重量均高于野生型对照小鼠,而Pten-Rptor DKO鼠大脑重量与对照小鼠类似,所以,这说明mTORC1,而不是mTORC2,与Pten KO小鼠的巨头症相关。
有报道指出,Pten KO小鼠容易夭亡,所以接下来,作者检测了上述3中小鼠的存活率。作者发现,Pten-Rictor DKO小鼠的生命力,要远比Pten KO和Pten-Rptor DKO小鼠顽强。也就是说,抑制mTORC2,而不是mTORC1,可以显着增加Pten KO小鼠的存活率。
再下来是小鼠癫痫模型。作者发现,Pten-Rictor DKO小鼠的癫痫症状得到了一定的控制,而Pten-Rptor DKO小鼠癫痫状态和Pten KO小鼠类似,这说明,抑制mTORC2,而不是mTORC1,可以显着缓解Pten KO小鼠的癫痫症状。
最后是小鼠自闭症模型。作者采用了两种行为学实验:一是检测小鼠的社交能力。作者发现,Pten KO小鼠仍然具有的一定社交能力,但是,却倾向于与熟识的小鼠社交,而不愿接近不熟识的。而抑制mTORC2,可以逆转Pten KO小鼠的这种症状,与熟识和不熟识小鼠都有正常的频率的社交。二是检测小鼠对新环境的探索和适应程度。作者通过T迷宫实验发现,正常小鼠和Pten-Rictor DKO小鼠对T迷宫的两条路径都会走到,而Pten KO小鼠和Pten-Rptor DKO小鼠只倾向于重复的走其中熟识的一条,这说明,抑制mTORC2,而不是mTORC1,可以显着缓解Pten KO小鼠的自闭症状。另外,有报道指出,自闭症患者还会出现认知障碍和长时程记忆紊乱等症状,而这些与mTOR信号密切相关。作者通过经典条件反射实验同样发现,抑制mTORC2,而不是mTORC1,可以显着缓解小鼠的长时程记忆紊乱症状。
综合上述结果,作者认为,缺失Pten的小鼠所具有的巨头症,与mTORC1相关。而早夭,癫痫和自闭症等症状,则与mTORC2相关,敲除mTORC2,可以有效的缓解这些症状。最后,作者探求通过干扰mTORC2缓解癫痫和自闭症的
临床可能性。作者通过给Pten KO的幼鼠注射靶向Rictor的反义单核苷酸,从而有效抑制mTORC2活性后,Pten KO小鼠的癫痫和自闭症状都有了显着改善,这不仅进一步证明了mTORC2是这些疾病的有效靶点,还给出了针对这一靶点进行治疗的有效方法。
这是一篇病理学研究的佳作,作者利用条件敲除Pten,共敲除Pten+mTORC1和Pten+mTORC2这三种敲除鼠,深入探讨了癫痫和自闭症等疾病的致病机理,发现其受mTORC2调控,而不是mTORC1。随后,给出了干扰mTORC2的切实可行的方法,并证实通过这种方法,小鼠的癫痫和自闭症等症状的确可以得到治疗和缓解。这份工作可以在
临床上为行为和生理异常类疾病的治疗提供理论基础和技术支持。
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来源: BioArt
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