Cancer Res：南京医科大学刘来奎等团队研究表明DAZAP1相分离调控线粒体代谢促进口腔鳞状细胞癌侵袭转移

口腔鳞状细胞癌（OSCC）的肿瘤侵袭和转移是导致其高死亡率的主要原因。能量代谢重编程已被确定为肿瘤转移的关键过程，表明迫切需要深入研究肿瘤能量代谢的具体机制。

2024年11月15日，南京医科大学刘来奎，Weiwen Zhu和浙江大学王志勇共同通讯在Cancer Research在线发表题为“DAZAP1 Phase Separation Regulates Mitochondrial Metabolism to Facilitate Invasion and Metastasis of Oral Squamous Cell Carcinoma”的研究论文，该研究鉴定了一种RNA结合蛋白——DAZ相关蛋白1（DAZAP1），作为一个肿瘤促进因子，在OSCC进展中具有重要作用。

DAZAP1在OSCC中显著上调，增强了OSCC细胞的迁移和侵袭，并诱导了上皮-间质转化（EMT）。RNA测序分析和实验验证表明，DAZAP1通过调控线粒体能量代谢在OSCC中发挥作用。机制上，DAZAP1通过液-液相分离积累于细胞核中，通过调节前mRNA的可变剪接增强细胞色素c氧化酶16（COX16）的表达，从而促进OSCC的侵袭和线粒体呼吸。在小鼠OSCC模型中，DAZAP1缺失抑制了EMT，下调了COX16的表达，并减少了肿瘤的生长和转移。在OSCC患者的样本中，DAZAP1的表达与COX16呈正相关，两者高表达均与不良预后相关。总的来说，这些发现揭示了DAZAP1通过支持线粒体代谢和肿瘤发展的一种机制，提示了靶向DAZAP1的治疗策略在阻断OSCC侵袭和转移中的潜力。

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是口腔和颌面区域最常见的恶性肿瘤。尽管临床诊断和治疗方法取得了显著进展，OSCC患者的5年生存率仍未得到根本提高。OSCC的高死亡率主要与淋巴结转移和复发有关。肿瘤侵袭和转移是一个多步骤、多方面且特别复杂的过程，受环境和遗传因素的影响。因此，进一步深入了解OSCC转移的细胞和分子机制，可能为早期诊断和治疗提供潜在靶点。

细胞代谢重编程是癌症的标志之一，在调节恶性肿瘤转移中起着极其重要的作用。癌症代谢异常通过众所周知的致癌信号通路（如PI3K/AKT、Myc和Hippo通路）调节代谢基因的表达并增加代谢酶的活性，参与了多种肿瘤的发生。值得注意的是，由于线粒体呼吸和糖酵解功能的异常，上皮-间质转化（EMT）也可能促进恶性肿瘤细胞的侵袭和转移。进一步研究肿瘤发生和转移过程中线粒体功能的变化，可能为基于代谢的潜在治疗靶点开发提供新的视角。作者的近期研究表明，长链非编码RNA（lncRNA）CYTOR促进了OSCC中异常的糖酵解和线粒体呼吸。通过进一步分析，作者发现DAZ相关蛋白1（DAZAP1）与CYTOR可能存在高度结合的可能性。之前的研究表明，DAZAP1通过调节内源性剪接抑制MEK/Erk，从而影响肿瘤增殖和迁移。然而，DAZAP1是否在能量代谢和OSCC的侵袭及转移中发挥作用仍不清楚。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

前体信使RNA（pre-mRNA）剪接是大多数真核基因表达中的一个基础步骤。真核转录本的可变剪接（AS）是调节基因表达的普遍机制，且其失调通常与包括癌症在内的各种人类疾病密切相关。大多数剪接调控因子，如异质核核糖核蛋白（hnRNPs），通过调控癌细胞生物学的各个方面促进肿瘤进展。作为RNA结合蛋白（RBP）和hnRNP家族成员，DAZAP1已被确认在mRNA的可变剪接和转录后调控中发挥作用。然而，DAZAP1调节pre-mRNA剪接在OSCC进展中的机制仍未得到阐明。

最近的研究表明，生物细胞功能通过膜无结构的生物分子凝聚物精确地时空调控，这些凝聚物由活跃的液-液相分离（LLPS）形成。越来越多的证据表明，异常的LLPS过程与多种癌症的起始和进展中的细胞功能失调密切相关。LLPS由蛋白质结构域之间的弱、多价相互作用驱动，其中包括固有无序区（IDRs）、类似麻疯蛋白结构域（PrLDs）、RNA结合结构域（RBDs）等，尤其是许多癌症相关蛋白含有这些结构域。此外，RNA，特别是非编码RNA（ncRNA），如NEAT1和circVAMP3，作为分子支架招募RBP，促进了依赖浓度的相分离。因此，研究肿瘤相关的RBP如何通过ncRNA介导的相分离影响OSCC进展具有重要意义。

在该研究中，作者揭示了RBP DAZAP1在OSCC组织中显著上调，并确定其可能通过调节OSCC细胞的肿瘤侵袭和线粒体代谢发挥作用。机制上，DAZAP1通过LLPS聚集到细胞核，调节细胞色素c氧化酶16（COX16）前mRNA剪接，增强其表达水平，从而促进线粒体呼吸和OSCC进展。临床上，DAZAP1的上调表达预示着OSCC患者的不良预后。这些发现拓展了作者对DAZAP1通过LLPS促进口腔癌进展机制的理解，提示DAZAP1可能成为改善OSCC治疗效果的潜在治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-0067