卵巢高血钙型小细胞癌误诊为颗粒细胞瘤1例

卵巢高血钙型小细胞癌（smallcellcarcinomaoftheova⁃ ryhypercalcemictype，SCCOHT）目前国内尚无统计数据［1］， 罕见。发病年龄通常小于40岁，中位年龄24岁［2］， 2/3的患 者合并高血钙，发病与SMARCA4基因突变有关，复发率高 且预后极差，绝大多数2年内死亡，手术和铂类为基础的化 疗仍是主要治疗方案［3］，但效果并不确切。现将我院收治 的1例误诊为颗粒细胞瘤的SCCOHT治疗经过报道如下。

1 病历摘要

患者20岁，因“腹胀20d”就诊于当地医院，查CA125 205kU/L，MRI：盆腹腔巨大囊实性肿瘤。2018-01-23行 “剖腹探查+右附件切除+左卵巢活检+阑尾切除+大网膜切 除+盆腔淋巴结清扫术”。术中见：少量血性腹水，右侧卵 巢囊实性肿物20cm×20cm，与腹膜粘连，术前部分肿瘤已 破裂，浑浊血性液体流出。术后病检示：卵巢成年型高分 化颗粒细胞瘤，诊断为“卵巢颗粒细胞瘤ⅠC期”。201802-08至2018-06-10行紫杉醇+卡铂化疗6个周期，化疗副 反应轻，复查CA125和MRI提示完全缓解，此后每隔3个月 复查CA125和彩超无异常。 2019年1月出现腹痛伴便秘，当地医院复查MRI：卵巢 癌复发伴盆腔腹膜网膜转移。为进一步治疗入重庆大学 附属肿瘤医院妇瘤科。初潮13岁， 3～4d/28d，末次月经 2019-01-01，未婚未育，既往史、个人史、家族史无特殊。 查体：右下腹扪及10cm大小囊实性活动包块，边界不清， 无压痛，直肠黏膜光滑。肿瘤标志物：CA125107.40kU/L， CA724 16.18 kU/L，CA199 10.39 kU/L，鳞癌抗原（SCC） 1.20μg/L，癌胚抗原（CEA）＜0.50μg/L，甲胎蛋白（AFP）＜ 2.50μg/L，神经元特异性烯醇化酶（NSE） 4.17μg/L，人绒毛 膜促性腺激素（hCG）0.71μU/L，其中CA125和CA724升 高。电解质：血钙2.99mmol/L，血钠、血钾正常。全身浅表 淋巴结、彩超、胸部CT、胃镜、肠镜正常。盆腹腔MRI（图 1）：盆腹腔多发囊实性肿块影，边界不清，范围11.3cm×10.0cm，平扫信号不均匀，增强扫描实性成分和囊壁明显 强化，盆腹腔大量积液，肠系膜及网膜增厚呈饼状。PETCT：腹膜后、腹盆腔多发肿块影，边界不清，较大者11.7 cm×12.9cm，代谢增高。 2019-01-29行剖腹探查术，术中见：血性腹水0.6L，膈 顶、肝、脾、胃未扪及异常，盆腔囊实性肿物（实性为主）18 cm×15cm，肿瘤表面见3cm破口，表面渗血，直肠及乙状结 肠壁散在乳头状病灶数枚0.5～1.0cm，子宫大小正常，后 壁受侵，与盆腔肿物无法分离，左输卵管伞端见乳头状肿 物2cm×2cm，左卵巢囊实性增大5cm×4cm，与左侧盆壁 及盆腔肿物致密粘连，膀胱反折腹膜乳头样病灶3cm×3 cm，右附件缺如，盆腔淋巴结未扪及肿大，腹主动脉旁淋巴 结增大呈囊实性8cm×6cm，上界达膈顶，与十二指肠致密 粘连。腹水未查见癌细胞。术中冰冻考虑倾向性索间质 细胞肿瘤，细胞显著异型，生殖细胞来源肿瘤不能除外。 行减瘤术（全子宫+左附件+右侧腹膜肿物+结直肠表面肿 物切除），分离乙状结肠和直肠表面肿物，考虑腹主动脉旁 淋巴结包绕腹主动脉、下腔静脉、肠系膜下动脉和十二指 肠起始部，无法完整切除，拟术后放化疗，予银夹标记淋巴 结下界。手术减瘤不彻底，残留病灶位于腹主动脉旁淋巴 结8cm×6cm，直肠表面病灶1cm×1cm。 术后病检（图2）：高钙血症型小细胞癌，神经侵犯（-）， 瘤栓（-）。免疫组化：CK-pan散在（+），CK5/6部分（+）， CK7个别（+），CK19部分（+），CK20个别（+），EMA（+/-）， CgA灶性（+），Syn灶性（+），CD56部分（+），WT-1（++）， CD99（++）， α-inhibin（-），MelanA（A103）（-），OCT-4（-）， ki-67（+）60%，Calretinin（+），CAM5.2部分（+）， D2-40（+）， TLE1（+），Vimentin（+），PLAP可疑（+），CD34血管（+），ER （-），PR（-），Her-2（-），MOC31（-），Fli-1（-），CEA（-）， Desmin（-），NSE（-），Nestin（-），TTF1（-），CD117（-），CD10 散在（+），INI-1（+），SOX10（-），S-100（-）。 术后第6天肛门排气排便，恢复流质饮食。术后第10 天突发腹痛，引流液呈鲜红色约0.4L，彩超示“腹膜后 10cm×6cm囊实性回声，腹腔积液”，考虑肿瘤破裂出血， 拟行血管介入栓塞止血，再行化疗和放疗，家属拒绝进一 步治疗，出院后1个月死亡。结合术后病检的形态学特点，

2 讨论

2.1 临床表现和辅助检查 SCCOHT是一种罕见的卵巢 恶性肿瘤，发病年龄9～43岁（平均24岁），常为单侧卵巢 受累，肿瘤大小6～26cm（平均15cm）。临床表现缺乏特 异性，可有腹痛、恶心、呕吐、消瘦或月经紊乱。影像学表 现为囊实性肿物，实性为主，与其他类型卵巢癌相比无明 显特征［2］。有文献报道62%的病例伴高钙血症，与肿瘤自 分泌甲状旁腺激素有关，作用于骨和肾引起血钙升高［4］。 但只有少数病例出现高血钙的临床表现，如腹痛、烦渴和 疲乏。血钙水平可用于评估疗效和预后。副癌综合征有 低钠血症、低血糖、抗利尿激素分泌和肌无力［5］。血清 CA125为25～691kU/L（平均176kU/L），CA125水平与肿 瘤负荷没有关联，转移途径与上皮来源卵巢癌类似［6］。本 例患者发病年龄19岁，临床表现为腹痛和便秘，无特异性 症状，肿瘤呈囊实性，位于右卵巢，大小21cm，转移灶位于 附件、腹膜、直肠表面、盆腹腔淋巴结，瘤体易坏死和破裂 出血，两次手术探查均见瘤体自发破裂出血，术后第10天 腹主动脉旁淋巴结破裂出血。初治时CA125为205kU/L， 术后化疗后降至正常，复发后为107kU/L，升高不明显， CA724稍有升高，SCC、CEA、AFP、NSE、hCG等正常。术前 血钙为2.99mmol/L，高于正常值，术后每隔2d复查血钙分 别为1.54、 1.87、 1.95、 2.17mmol/L，均恢复正常，可能与肿瘤 负荷减少有关。

2.2 组织病理学 SCCOHT组织发生和细胞来源不明，有 文献报道基于免疫组化及电镜认为是一种上皮性卵巢癌， 但其上皮性起源一直未被证实［3］。也有生殖细胞、性索间质、甚至神经内分泌分化来源学说相继被提出［7］。肿瘤以 小细胞弥漫片状、巢状、梁索状排列为主，细胞大小一致， 圆形或卵圆形，胞浆少，核仁明显，核分裂象多见，伴大量 坏死和出血，部分病例呈滤泡样生长，滤泡腔内含有嗜酸 性或嗜碱性液体，少数病例含有胞浆丰富的横纹肌瘤样大 细胞［8］。免疫表型以表达上皮标记（CK系列、EMA）和神经 内分泌标记（CgA、Syn、CD56）为主要特征，多数病例也可观 察到WT-1和CD99阳性表达，而生殖细胞肿瘤、性索间质 肿瘤、软组织肿瘤的标志物均为阴性表达。SMARCA4基 因突变是SCCOHT的特征性分子遗传学改变，有文献报道 69%以上的病例有SMARCA4基因突变［9－10］，少数病例有 SMARCB1突变［11］。本例患者初治时外院误诊为颗粒细胞 瘤，我院术前借阅外院石蜡块病理会诊也考虑颗粒细胞 瘤，我院术中冰冻仍然诊断不明，倾向性索间质细胞肿瘤， 细胞显著异型，生殖细胞来源的肿瘤不能除外，腹水未查 见癌细胞。直至结合术后病检的形态学特点，免疫组化CK 系列、EMA、CgA、Syn、CD56、WT-1、CD99均阳性表达，及临 床有高血钙，最终确诊，可见SCCOHT诊断难度大。

2.3 治疗 SCCOHT预后极差，绝大多数2年内死亡，手术 和铂类为基础的化疗仍是主要治疗方案，但效果并不确 切，手术范围、化疗方案和放疗的地位仍有争议。Young 等［3］回顾性分析了150例SCCOHT，其中ⅠA期患者预后较 好，生存期1～13年（平均5.7年），晚于ⅠA期患者5年生存 率6%，几乎都2年内死亡，只有1例ⅡB期术后补充高强度 化疗和放疗后生存7年。ⅠA期、年龄大于30岁、术前血钙 正常、肿瘤小于10cm、病理出现大细胞成分提示预后较好。也有文献报道肿瘤大小与预后无关，明显占位性症状 有助于早期发现肿瘤，预后更好［8，12］。Gamwell等［13］回顾性 分析了17例ⅠA期患者，建议根治性手术，术后补充化疗 和放疗，因本病常见于青少年，且术中冰冻往往不能确诊， 可先常规行保留生育功能手术，术后病检确诊后再补充根 治性手术［13］。也有文献报道了ⅠA期幼女行保留生育功能 手术的尝试，但为个案，且疗效不佳。对于晚于ⅠA期患 者，根治性手术和术后化疗是主要治疗方案，对于预计减瘤 困难的病例，也可行新辅助化疗［14］。化疗方案推荐铂类为主 的联合化疗，可参考VPCBAE方案：长春新碱6mg/m2+顺铂 90mg/m2D1、环磷酰胺1g/m2+博来霉素15U/m2D2、多柔比 星60mg/m2+依托泊苷200mg/m2D3，周期21～28 d［15-16］。 Nelsen等［17］报道了3例联合盆腔放疗的疗效，其中1例腹膜 转移的病例生存5年。放疗可延长生存期，但前提为手术 彻底减瘤，对晚于ⅠA期或复发的病例疗效也并不满意，且 盆腔放疗易出现放射性肠炎、肠梗阻、肠穿孔等并发症［3］。 对于SMARCA4突变基因携带者，需严密随访血钙、CA125 和彩超，可也考虑生育后行预防性卵巢切除术［8］。

图1 盆腹腔MRI

图2 术后病理标本和HE染色图（×100
免疫组化CK系列、EMA、CgA、Syn、CD56、WT-1、CD99均阳 性表达，及临床有高血钙，最终确诊为SCCOHT。

2.4 经验教训 SCCOHT病理易误诊为生殖细胞或性索 间质来源，单纯依靠病理诊断难度大，虽然发病罕见，但建 议临床医生熟悉其临床表现和辅助检查的特点，以免误 诊。本例患者初治时误诊为颗粒细胞瘤，手术范围不足且 术后补充治疗可能不合适，需要吸取教训。SCCOHT的特 点为好发于青少年，常为单侧卵巢，肿瘤较大平均15cm， 影像学表现为囊实性肿物，实性为主，可有高血钙，CA125 水平与肿瘤负荷没有关联，且CA125升高不明显，肿瘤常 伴坏死和出血，细胞体积小，如病理诊断为生殖细胞、性索 间质、小细胞神经内分泌癌或未分化癌等，需与病理医生 沟通，必要时上级医院病理会诊。建议无论分期早晚均行 根治性手术，不保留生育功能，如术中冰冻误诊为生殖细 胞或性索间质来源，已行保留生育功能手术，经术后病理 确诊后，建议补充二次手术。术后采取综合治疗，及时足 量足疗程的VPCBAE方案化疗，有条件的医院可考虑行盆 腔放疗。SCCOHT虽然预后极差，但ⅠA期、年龄大于30 岁、术前血钙正常、肿瘤小于10cm、病理出现大细胞成分 的患者经过综合治疗仍有望获得较长的生存期。目前手 术范围、化疗方案和放疗的地位有待不断探索与研究。

参考文献略。

原始出处：

何 昊，邹冬玲， 周 琦， 陈 锐等，卵巢高血钙型小细胞癌误诊为颗粒细胞瘤1例教训分析[J],中国实用妇科与产科杂志，2020，36（4）。