有一种病很要命,正常人进行运动或情绪过于激动只会引起心跳加快,而对于这类患者则可能导致昏厥,甚至心脏骤停及猝死,而且随着增龄,风险还会增进,这种病就是儿茶酚胺敏感室性心动过速(CPVT)。
如何寻找治疗这种遗传性致死性心律失常的更优方案,与死神竞速,“与心竞速”?
近期,Circulation发布了一项波士顿
儿童医院、哈佛大学和湖北大学合作的里程碑式研究,该研究组利用人诱导性多能
干细胞分化得到心肌细胞构建体外组织工程模型去破解CPVT的致病机理,首次实现了人源心肌微器官芯片对心律失常的体外建模,并找到了引起CPVT表型的功能性磷酸化位点,为心律失常相关药物的研发提供了直接的实验证据。
波士顿
儿童医院心内科主任WilliamT.Pu教授和哈佛大学工程与科学学院器官芯片领军教授KevinKit Parker领衔,湖北大学湖张冬卉教授为共同第一作者。
构建心律失常组织
在心肌细胞中,RYR2就像一个可以控制钙离子进出的门,RYR2通道的突变会导致钙离子的非正常泄露,从而造成CPVT表型。
这项研究利用体外重编程技术,将CPVT患者的成纤维细胞变成具有全能性的诱导性多能
干细胞,并进一步进行体外心肌分化,获得具有RYR2突变的心肌细胞。
“将细胞接种在图案化的材料表面,体外模拟心肌的同向排布方式,”张冬卉教授解释道,“得到心肌微组织可以实际地模拟患者心肌组织的电传导特性,这就是心肌微器官相比传统单细胞功能测试的优势。”
培养皿中的“跑步机”模型
利用光遗传学系统代替电刺激,通过提高刺激心肌微组织的频率来模拟患者在跑步机上进行的测试。同时为了在体外模拟运动,研究者添加了异丙肾上腺素(类似于肾上腺素)来使组织更快跳动。
“当我们提高心肌的波动频率,CPVT组织会持续出现反复性心律失常,而正常组织则可以很好地响应高频率刺激,”Pu说。
进一步的研究发现在健康的心脏组织中,有一种CaMKII的酶可修饰RYR2,从而让RYR2开门使心肌细胞释放出更多的钙。在CPVT细胞中,这种修饰与突变的RYR2结合,导致门异常泄露,从而引起心律失常。
“大自然设计了CaMKII作为战斗或逃跑反应的一部分,”Pu解释道。
“当一个人兴奋的时候,会释放出更多的钙,这样心脏就可以更快地跳动。但是当RYR2发生突变时,通道就会渗漏,因此细胞会释放过多的钙,导致心律失常。”当研究人员阻止CaMKII修饰时,消除了组织模型中的心律失常。
当用肽AIP(一种有效的和选择性的CaMKII抑制剂)阻断CaMKII本身时,具有相同效果。
基因疗法治疗CPVT
利用基因编辑技术封闭CPVT患者细胞系中RYR2上可被CaMKII修饰的磷酸化位点,可以从根本上消除CPVT 的疾病表型,研究者已在小鼠模型上成功验证这种基因疗法的有效性。
心
血管病专家Eric Topol发推称“这项工作从患者来源诱导性多能干细胞到心肌分化、到心肌微器官芯片再到疾病模型,最终走向真正的基因修正治愈。”
张冬卉教授称“从
临床到实验室,再回到
临床一直是
科研工作者最高的理想和追求,这个工作是个很好的开始,我们还将继续前进。”
来源:中国循环杂志
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