指南名称:2015 非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
英文标题:
发布机构:中国抗癌协会肺癌专业委员会
发布日期:2015-10-13
简要介绍:
小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件,但其无可避免的原发性和继发性耐药现象,成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日,中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”,最终形成了非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)小分子靶向药物耐药处理共识。近两年新的研究不断出现,对这一共识有了新的更新。
共识一:EGFR 突变型肺癌,建议检测BIM
治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员,是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3(the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3)被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型(BH3 缺失),从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现,12.8%(45/352)的患者缺乏BIM 的多态性,并且其对EGFR 的ORR 为25%,PFS 4.7m,多因素分析显示,BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性。Wu 等的研究显示,桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化,可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性,下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1,从而克服EGFR 的耐药性。
共识二:根据分子标志物的个体化管理策略:对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌,建议再活检明确耐药的具体机制
Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类,包括:①出现耐药突变,如T790M 突变;②旁路激活,如c-MET 扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化(epithelial to mesenchymal transformation,EMT);④下游信号通路激活,如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药,通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药。
50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代(T790M),从而改变了ATP 的亲和性,导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性,经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭,而含有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起,C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合,绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡。另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点,可根据靶点再进行治疗。
AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。今年于NEJ 发表的文章显示,共253 例入组患者中,31 例患者参加了剂量爬坡实验,222 例参加了扩展实验,其中127 个可评价疗效的T790M 阳性患者中,RR 为61%,中位PFS9.6m。该研究提示AZD9291 对EGFR-TKI 耐药的患者(合并敏感性突变和T790M 突变)非常有效,FDA 授予该药有突破性进展,可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略,估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药患者受益。另一种第三代的药物是 rociletinib( CO-1686),130 例入组患者中,T790M 阳性的患者ORR 为59%(95%CI 45~73)。
来源:2015 CSCO教育文集
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